徐晓晗，李磊，郭清，李松柏
（1.中国医科大学附属第一医院，辽宁 沈阳 110001；
2.赤峰市医院放射科，内蒙古 赤峰 024000）
垂体腺瘤约占原发性颅内肿瘤的15%，是成人鞍区最常见的肿瘤[1]，占鞍区肿瘤的80%[2]。有研究者认为垂体腺瘤名称不准确，最近也被建议称为垂体神经内分泌肿瘤[3]。尽管垂体腺瘤通常被认为是良性的[4]，但世界卫生组织将具有较高有丝分裂活性、Ki-67≥3%和高p53 免疫反应性的垂体腺瘤归为具有侵袭性的非典型腺瘤[5]，其特征是快速生长并侵犯周围组织，这类垂体腺瘤具有高增殖性、外周侵袭生长、低治愈率及高复发率的特点[6]，因此研究垂体腺瘤的侵袭潜能标志物具有重要意义。常规MRI 能够充分显示垂体腺瘤与邻近结构的解剖关系，但并不能提供垂体腺瘤侵袭潜能的信息。扩散加权成像（Diffusion weighted imaging，DWI）利用组织细胞内水分子的布朗运动，通过对表观扩散系数（ADC）进行测量，定量反映组织的生理或病理功能信息。临床中常规DWI 使用的是单次激发平面回波序列，能够在较短时间内完成较多的扫描内容，但是由于视野范围较大，扫描范围内的骨骼、气体等容易对图像质量产生一定影响，随着技术的发展，出现了能够减轻伪影、提高组织分辨率的小视野DWI（Reduced field of view DWI，r-FOV DWI）[7]，但目前国内鲜有r-FOV DWI 用于研究垂体腺瘤的报道。本文通过探讨3.0T r-FOV DWI 的ADC 值与垂体腺瘤Ki-67 表达指数的相关性，从而为临床制定手术计划和随访提供更多信息。
1.1 研究对象
本研究为回顾性研究，经过中国医科大学附属第一医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意。回顾性分析我院2019 年3 月—2020 年9 月经手术切除且病理证实的垂体腺瘤患者30例，术前均行鞍区MRI 常规平扫、增强扫描及r-FOV DWI，术后病理均测量Ki-67 表达指数。男12例，女18例，年龄39～75岁，平均54 岁。
1.2 病理资料
Ki-67 免疫组化染色是采用标准方法对福尔马林固定的石蜡包埋组织的5 μm 厚全切片进行的。由病理科医师观察肿瘤细胞核克隆Ki-67 标记肿瘤核的百分比。选择阳性肿瘤细胞数量最多的区域进行计数，至少计数200 个细胞。
1.3 检查方法
1.3.1 仪器设备
使用GE 3.0T Signa Pioneer MRI 扫描仪，24通道头颅矩阵线圈。扫描时患者取仰卧位。嘱患者尽可能减少头部运动，患者头部两侧用软物填充，以减少扫描过程中移动造成的伪影。所有患者行鞍区MRI 常规平扫、增强扫描及r-FOV DWI。增强扫描对比剂采用Gd-DTPA，静脉团注，剂量0.1 mmol/kg体质量。
首先进行鞍区常规平扫：矢状位T1WI（TR/TE：1 931 ms/24 ms），扫描13层，层厚3 mm；
冠状位T2WI（TR/TE：2 496 ms/128 ms）、冠状位T1WI（TR/TE：400 ms/10 ms），扫描12层，层厚3 mm。然后进行r-FOV DWI：TR：4 000 ms，TE：Min Full，b 值为0和1 000 s/mm2，NEX：4，激励方式：Focus，视野：256×256×30%，矩阵：128×128×30%，扫描12层，层厚3 mm，扫描时间72 s。最后进行鞍区增强扫描。
1.3.2 图像处理方法
扫描结束后，运用GE 3.0T Signa Pioneer 主机配置的Ready View 软件进行r-FOV DWI 后处理及数据测量。对比鞍区常规MRI 图像，手动选取感兴趣区，选择病灶最大层面，避开囊变、出血，测量肿瘤ADC值，测量3 次取平均值。
1.4 统计学方法
所有数据均经SPSS 24 统计软件进行处理，统计结果以均数±标准差（）表示。ADC 值与Ki-67表达指数采用Spearman 秩相关检验进行线性相关性分析，并计算相关指数R 值。绘制受试者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算ROC 曲线下面积（AUC）、敏感度、特异度，评价ADC 值预测Ki-67 表达指数的性能。将Ki-67≥3%（15 例）和Ki-67<3%（15 例）分成高侵袭潜能组及低侵袭潜能组，对两组的平均ADC 值进行差异性分析，两组数据间比较先进行正态分布分析，符合正态分布的数据进行独立样本t 检验，不符合正态分布的数据进行独立样本非参数检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。
ADC 值和Ki-67 表达指数存在很强的相关性，呈负相关关系，R 值为-0.735（图1）。
绘制ROC 曲线（图2），ADC 值预测Ki-67 表达指数的AUC 为0.778，ADC 值预测Ki-67 表达指数的敏感度为87.5%，特异度为59.1%，ADC 值≥763.25×10-6mm2/s 作为Ki-67<3%的临界值出现。
高侵袭潜能组垂体腺瘤的平均ADC 值为（698.8±41.2）×10-6mm2/s，低侵袭潜能组垂体腺瘤的平均ADC 值为（897.2±29.3）×10-6mm2/s，高侵袭潜能组垂体腺瘤的平均ADC 值明显低于低侵袭潜能组，且两组ADC 值的差异具有统计学意义（表1，图3）。
表1 两组的Ki-67 范围及平均ADC值
MRI DWI 是唯一检测活体组织中水分子扩散的非侵入性方法，信号来自组织中的自由水，结合水的运动受限，不能产生信号，可根据病变组织和正常组织之间自由水扩散限制的不同程度，产生DWI 对比，以检测组织中自由水限制性扩散的程度，DWI信号与ADC 值之间的差异能较好地反映组织结构信息[8]，具有高核质比的密集肿瘤细胞可以减少水分子运动，可用于恶性肿瘤的诊断[9]。由于颅底结构解剖关系复杂，鞍区鞍背、蝶窦、海绵窦密度差别较大，易受磁敏感伪影影响，常规DWI 颅底伪影较大，所以我们选用3.0T r-FOV DWI。r-FOV DWI 采用二维空间选择性激励射频脉冲激发及180 度重聚脉冲，仅激发一小部分的感兴趣区，可以有效减轻图像变形和伪影[7]，通过两个方向射频脉冲的同时激发，减少相位编码的次数，提高空间分辨率的同时，又保证了扫描时间的不延长，目前许多文献已经证实了其可行性和应用价值[10-12]。
DWI 提供了组织内水分子流动或扩散的信息，可以反映组织的结构特点和生物学行为，ADC 值则反映了局部水分子的扩散能力。Ki-67 是一种参与细胞增殖过程的非组蛋白，在细胞周期的所有活动阶段（G1、S、G2 和有丝分裂）参与合成核蛋白[13]。有丝分裂中核仁尺寸会增加，之前有研究发现核大小/体积与ADC 值之间有统计学上的显著相关性[14-16]，Ki-67 的细胞含量在细胞周期S 期的细胞进程中显著增加，有丝分裂期也可能引起细胞质蛋白的增加，从而导致细胞质黏蛋白的增加，使得细胞质黏度增加[17]，进一步降低ADC 值。许多研究探讨了ADC 值与Ki-67 的相关性，包括胶质瘤、乳腺癌、肝癌、直肠癌等[18-21]。
本研究发现，ADC 值和Ki-67 表达指数之间存在负相关关系，R 值为-0.735，Ki-67 水平越高，ADC值越低。这一发现表明r-FOV DWI 可作为常规MRI 序列来预测垂体腺瘤复发的可能性。高侵袭潜能组垂体腺瘤的ADC 值明显低于低侵袭潜能组，且在统计学上有显著差异，其原因可能是因为高侵袭潜能组肿瘤细胞的增殖程度高、密度高，水分子扩散运动的细胞外空间相对更小，水分子的扩散程度受到限制程度更高，ADC 值则更低。ADC 值预测Ki-67 表达指数的AUC 为0.778，ADC 值预测Ki-67 表达指数的敏感度为87.5%、特异度为59.1%，说明ADC 值在预测Ki-67 表达指数的高低中具有潜力。
虽然大多数垂体腺瘤在组织学上表现为良性，但只有当垂体腺瘤侵犯到周围结构时才能发现其侵袭潜能，在垂体腺瘤向周围结构侵袭之前，预测其侵袭潜能对临床制定手术入路及长期随访具有重要意义[22]，尤其是在治疗后存在残留病灶的情况下。细胞增殖标志物Ki-67 是一种在增殖细胞中表达的核抗原。尽管Ki-67 暂无明确的阈值，但Ki-67 作为病理学诊断中确立的增殖标记，其表达程度反映肿瘤的侵袭潜能[23]，高Ki-67 表达指数往往提示患者预后较差[24]，这样的患者需要更加密切的随访或者放射治疗[25-26]。Ki-67 表达指数对预测垂体腺瘤术后是否容易复发有临床意义。
本研究的局限性：本研究样本量偏小；
感兴趣区包含了肿瘤的实性部分，并未包含整个肿瘤，可能与病理结果存在偏倚；
没有纳入其他MRI 技术。
综上所述，r-FOV DWI 的ADC 值可以反映垂体腺瘤的Ki-67 表达指数，在术前预测垂体腺瘤的侵袭潜能与术后复发的可能，为垂体腺瘤术式的选择及术后随访管理提供有价值的信息。
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