邵晓晓 史睿昕 朱浩奇 蒋 益
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)病因至今不明,目前环境、营养代谢对UC 发病机制的影响正日益受到关注[1]。
同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是甲硫氨酸的中间代谢产物,是高生物学活性的有害分子。
血清Hcy 水平＞15.0μmol/L 即为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)。
HHcy 与炎性免疫反应密切相关。
Hcy 代谢关键酶和血清叶酸、VitB12水平是影响血清Hcy 代谢的关键环节[2]。
有研究报道,HHcy 和银屑病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病关系密切,但Hcy 在UC 发病中的作用机制仍未阐明[3～5]。
此外,目前国内外少见关于Hcy 和叶酸、VitB12水平与我国UC 临床特征的相关研究,故本研究拟探讨Hcy 和叶酸、VitB12水平与浙江省温州市UC 临床特征的关系,旨在为补充叶酸、VitB12辅助治疗UC 提供参考。
1.研究对象：
纳入2017年1月～2020年12月于温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属第一医院和温州市中心医院确诊的UC 患者186 例(男性98 例,女性88 例),患者平均年龄为39.45 ±14.69 岁,其中有吸烟史者28 例。
根据《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年,北京)》,综合临床、实验室、影像学、消化内镜和病理组织学等综合确立UC 诊断[6]。
病变部位依据结肠镜表现分为远端结肠炎118 例和广泛结肠炎68 例。
按病情严重程度将UC 患者分为轻度70 例、中度88 例、重度28 例。
22例UC 患者伴发一种或多种肠外表现。
治疗上采用5-氨基水杨酸106 例,糖皮质激素42 例,抗菌药物48 例,免疫抑制剂29 例,生物制剂37 例,行结肠切除术2 例。
正常对照组为同期于温州医科大学附属第二医院体检的202 例健康体检者,其中男性102例,女性100 例,平均年龄为38.74 ±15.36 岁,有吸烟史者33 例。
性别、年龄和吸烟史构成在两组间比较,差异均无统计学意义(P均＞0.05)。
所有研究对象均完善各项临床检查排除类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、慢性肾功能不全、心脑血管疾病、糖尿病、肿瘤等病史。
排除6 个月内叶酸、VitB12(vitamin B12)、口服避孕药服用史。
所有研究对象均为浙江省汉族人群且均无血缘关系。
本研究通过温州医科大学附属第二医院医学伦理学委员会批准(伦理审批号：2016 科研课题第42 号),所有研究对象均签署知情同意书。
2.研究方法：(1)病例登记：所有收集的研究对象均详细记录血白细胞计数(white blood cell,WBC)、中性粒细胞百分比(neutrophil ratio,N%)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板计数(platelet,PLT)、C 反应蛋白(C reactive protein,CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、血清白蛋白(albumin,ALB)和粪钙卫蛋白(fecal calprotectin,FC)等实验室检查资料。
(2)标本采集：于清晨空腹状态下采集静脉血5ml,常温静置30min 后置于离心机中,3500r/min 离心10min,之后置于-80℃冰箱冻存,用于检测Hcy、叶酸和VitB12。
(3)测定方法：采用循环酶法检测Hcy 水平(瑞士Roche 公司试剂),化学发光免疫法测定叶酸、VitB12水平。
按照WHO 制定的关于叶酸、VitB12制定的标准, HHcy：
血清 Hcy 浓度 ＞15.0μmol/L,叶酸缺乏：浓度＜4.0ng/ml,VitB12缺乏：浓度＜203.0pg/ml。
3.统计学方法：应用SPSS 26.0 统计学软件对数据进行统计分析。
符合正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用两独立样本t检验或方差分析处理组间计量资料,采用χ2检验或Fisher确切概率法比较组间计数资料。
采用Spearman秩相关分析进行单因素分析,采用多因素Logistic回归分析处理多因素数据,以P＜0.05 为差异有统计学意义。
1.UC 组和正常对照组间Hcy、叶酸和VitB12水平比较：与正常对照组比较,UC 组中Hcy 平均水平明显高于正常对照组(13.01 ±4.02μmol/L vs 10.01 ±2.40μmol/L,P＜0.01),而叶酸、VitB12平均水平明显低于正常对照组(5.74 ± 2.64ng/ml vs 7.59 ±2.21ng/ml,P＜ 0.01; 274.49 ± 115.12pg/ml vs 429.85 ±120.92pg/ml,P＜0.01)。
UC 组中HHcy 以及叶酸、VitB12缺乏者的比例均明显升高(24.19% vs 5.94%,P＜0.01;27.96% vs 5.44%,P＜0.01;29.57% vs 6.93%,P＜0.01)。
2.Hcy 和叶酸、VitB12水平与UC 临床特征相关性：依据“Truelove & Witts”评分标准将依据UC 病情严重程度分层分析,结果发现,UC 患者中Hcy 水平重度＞中度＞轻度(15.27 ±4.73μmol/L vs 12.45 ±3.64μmol/L vs 9.32 ±2.27μmol/L,P均＜0.01),而叶酸、VitB12水平均重度＜中度＜轻度(4.26 ±2.89ng/ml vs 6.03 ±2.54ng/ml vs 7.14 ±2.37ng/ml,P均 ＜0.01; 198.37 ± 98.64pg/ml vs 316.58 ±134.37pg/ml vs 402.17 ± 130.61pg/ml,P均 ＜0.01)。
而依据UC 疾病部位分层分析,结果发现不同部位UC 患者之间Hcy、叶酸和VitB12水平比较,差异均无统计学意义(P均＞0.05)。
3.UC 组中Hcy 水平的影响因素分析：Pearson相关性单因素分析分析表明UC 患者Hcy 水平与CRP、N%、FC 和“Truelove & Witts”评分呈正相关,与叶酸、VitB12水平、Hb、Alb 水平呈负相关,详见表1。
多因素Logistic回归分析结果表明,UC 组中Hcy 水平与叶酸、VitB12呈独立负相关,详见表2。
表1 UC 组中Hcy 水平与叶酸、VitB12 及临床特征之间的关系
表2 多因素Logistic 回归分析UC 组中Hcy 水平与叶酸和VitB12 的相关性
4.UC 患者独立危险因素分析：在所有研究对象中纳入性别、年龄、吸烟史、叶酸缺乏情况、VitB12缺乏情况进行多因素Logistic回归进行分析,结果发现,叶酸缺乏、VitB12缺乏均为UC 的独立危险因素,详见表3。
表3 UC 独立危险因素分析
本研究发现,与正常对照组比较,UC 组中Hcy水平显著升高,叶酸、VitB12水平则显著降低,HHcy 和叶酸缺乏、VitB12缺乏比例亦显著升高。
研究发现,HHcy 在普通人群中的发生率约为5%,而在炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)患者不同种族人群中的比例为10% ～56%[7]。
研究显示,Hcy 不仅能诱导机体氧化应激反应促进炎性反应的进程、维持肠黏膜上皮炎症,还可以调节肠道菌群和肠黏膜的相互作用[8]。
Hcy 在细胞内的转换代谢途径主要有以下两条：第一条途径是叶酸提供甲基供体,VitB12为辅酶的情况下,Hcy 重新甲基化为蛋氨酸;第二条途径是胱硫醚合成酶催化,维生素B6为辅酶,Hcy 与丝氨酸缩合为胱硫醚。
上述代谢途径中任何环节出现异常,均可能导致HHcy。
UC 在内的多项自身免疫性疾病的研究报道显示,Hcy 与免疫炎性反应间形成“恶性循环”,即免疫炎性反应可以促进Hcy 水平升高,Hcy 作为免疫刺激分子和前炎性细胞因子协同诱导靶器官损害。
然而,Hcy 在UC 发病机制中的确切影响尚不明确。
本研究进一步采用多因素Logistic回归分析表明,UC 组中Hcy 水平与叶酸、VitB12呈独立负相关。血清Hcy 水平主要受叶酸和VitB12水平以及其代谢过程中关键酶的影响。
甲硫氨酸合成酶作为调节Hcy 代谢的一种关键限速酶,可以催化Hcy 经再甲基化途径重新合成蛋氨酸和四氢叶酸,而VitB12是重要辅酶。
研究发现,VitB12水平降低可能是导致IBD 患者HHcy 的重要因素。
上述研究表明,叶酸、VitB12缺乏可能在IBD 的发病机制中具有独立于Hcy 代谢相关的致炎作用[9]。
一项来自加拿大高加索人群的前瞻性研究显示,IBD 患者中血清VitB12与Hcy 水平呈独立负相关[10]。
HHcy 相关的叶酸缺乏可能会增加IBD 患者结直肠癌的风险。
Hcy 代谢关键酶及血清叶酸、VitB12浓度是影响血清Hcy 代谢的重要因素[11]。
Yun 等[12]研究认为,IBD 发病可能与叶酸缺乏有关,向IBD 患者补充叶酸和VitB12可能改善患者的营养状况。
综上所述,维生素补充疗法可通过降低血清Hcy 水平成为UC 临床辅助疗法。
实际上,血清Hcy 水平异常是由遗传、环境、饮食等多种复杂因素共同作用的结果。
UC 患者中叶酸、VitB12水平对Hcy水平的影响还存在争议,Hcy 代谢水平异常为多种复杂因素综合影响,叶酸和VitB12在调节Hcy 代谢过程中其生物学功能受到多因素制约,另外UC 患者中免疫失衡的内环境也可能影响叶酸、VitB12对Hcy 代谢的调节。
本研究还发现,HHcy、叶酸和VitB12缺乏与UC患者的疾病严重程度相关。
且UC 患者中Hcy 水平重度＞中度＞轻度,而UC 患者中叶酸、VitB12水平均重度＜中度＜轻度。
进一步采用多因素Logistic回归分析显示,UC 组中Hcy 水平与叶酸、VitB12呈独立负相关,UC 组中Hcy 水平与UC 组C 反应蛋白、红细胞沉降率、粪钙卫蛋白呈正相关,与白蛋白、血红蛋白水平呈负相关。
多因素Logistic回归分析结果显示,叶酸和VitB12缺乏为UC 的独立危险因素。
UC 患者肠组织处于炎性病理状态,一方面常合并维生素吸收障碍等不同程度的营养不良;另一方面,叶酸、VitB12是Hcy 代谢过程中的主要辅酶,叶酸和VitB12在一定程度上可调节Hcy 的水平变化。
此外有研究表明,Hcy水平与UC 的疾病活动程度关系密切[13]。
但另一项研究显示,UC 患者HHcy 与患者的疾病活动度、累及部位及病程均无显著关联[14]。
Akbulut 等[15]研究发现,土耳其UC 患者血清Hcy 水平与CRP 和疾病的临床活动均无显著关联。
另有报道显示,血清Hcy水平与土耳其人群IBD 患者的炎性指标如CRP、ESR等呈正相关[16]。
Kallel 等[17]研究发现,Hcy 水平与叶酸、VitB12水平呈独立负相关。
因此,结合本研究发现,推测血清Hcy 水平和叶酸、VitB12水平可能作为辅助评估UC 疾病活动度的新参考指标。
综上所述,笔者发现浙江省汉族UC 患者中高Hcy、叶酸和VitB12缺乏较为普遍,血清Hcy 和叶酸、VitB12水平和UC 疾病严重程度显著相关,叶酸、VitB12缺乏是UC 的独立危险因素。
本研究旨在为补充叶酸和VitB12临床辅助治疗UC 提供一些依据。
然而Hcy的影响因素及叶酸和VitB12调节免疫的机制和影响因素复杂,且UC 患者复杂的体内环境也可能对营养代谢产生影响,本研究目前尚无法阐明Hcy 和相关营养代谢因素影响UC 的确切机制,有待于后续扩大样本量及进一步开展研究予以证实。
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