耿 彪 于焕君 党和勤 李振山 周国庆 张颜波△
（1 山东第一医科大学第二附属医院临床药学室，泰安 271000；
2 山东省东阿县人民医院药学部，聊城 252200；
3 山东第一医科大学第二附属医院神经内科，泰安 271000）
偏头痛 (migraine) 是一种常见致残性的原发性头痛，其特征是反复发作、中重度、一侧或双侧搏动性疼痛，一般持续4～72 h（偏头痛持续状态发作持续72 h 以上[1]），可伴有自主神经系统功能障碍如恶心、呕吐、畏光和畏声等症状[2,3]。全球范围内，偏头痛在人群中的发病率为12%～15%[4]，我国患病率为9.3%，男女比例为3:1[2]。偏头痛往往伴随脑卒中、精神障碍等多种疾病风险，严重影响病人的生活质量，全球疾病负担研究显示按照伤残损失健康生命年 (years lived with disability, YLDs) 计算偏头痛是排名第六位的致残性疾病[5]。
偏头痛治疗目的是缓解头痛症状、预防头痛复发。急性发作治疗药物包括对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎镇痛药和阿片类药物、曲普坦类等；
预防性药物包括钙离子拮抗剂（氟桂利嗪）、β 受体阻滞剂、抗惊厥药、抗抑郁药（阿米替林）和抗高血压药等[2]。近年来，新型的偏头痛药物5-羟色胺1F受体激动剂 (Ditans)、降钙素基因相关肽 (calcitonin gene related peptide, CGRP) 的受体拮抗剂及单克隆抗体等药物逐渐用于临床。由于偏头痛病人的发病特点导致口服药物治疗有以下局限性：①偏头痛发作时常伴随恶心、呕吐症状，导致口服药物吸收困难，无法达到有效血药浓度；
②口服药物吸收、起效慢，对于急性发作病人不能立即起效，且某些口服药物可能加重胃肠道症状；
③偏头痛需长期预防用药，口服药导致病人用药依从性差。长效注射剂、鼻腔给药等非口服剂型可弥补上述口服剂型的局限性，提高病人的依从性和有效性，但国内临床医师对上述剂型的临床特点了解不够，且未见偏头痛非口服制剂的相关综述。本文主要对目前上市的治疗偏头痛新型非口服药物的特点、安全性、有效性及等效性方面进行综述，为临床医师了解相关药品特性提供参考依据，为临床提供更新、更优的偏头痛治疗方案，以期提高病人的治疗效果、降低治疗成本。
曲坦类药物是选择性5-羟色胺 (5-HT) 受体激动剂，对5-HT1B/1D受体具有高亲和力。其作用主要是刺激血管平滑肌细胞5-HT1B受体引起颅外血管收缩；
激动存在于脊髓背角、黑质、苍白球、脑干等中枢系统的5-HT1B/1D受体参与疼痛和伤害性感受通路，进而抑制三叉神经血管系统的激活，减少炎症性和血管扩张性神经肽的释放[6]，达到镇痛目的，为特异地治疗偏头痛首选药物（I 级证据，A 级推荐）[2]。来自艾美仕数据库 (IMS) 的信息表明目前已经上市的曲坦类药物包括：舒马曲普坦、利扎曲普坦等7种，非口服制剂主要为舒马曲普坦注射剂、鼻喷剂，佐米曲普坦鼻喷剂等（见表1）。
表1 已上市不同曲坦类药物相关信息汇总
1. 舒马曲普坦鼻喷雾剂
2019 年美国食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 批准舒马曲普坦鼻腔喷雾剂用于成人（有或无先兆）偏头痛治疗。该药采用新型赋形剂Intravail 增强了药物的渗透能力，使其迅速进入血液，达到与皮下注射剂类似的药动学特征。鼻喷雾剂在吸收过程中一部分被鼻黏膜吸收，另有部分通过胃肠道吸收，所以该剂型存在双峰吸收曲线，10 mg 鼻喷剂用药后10 min 达到最大血药浓度，半衰期约为2.4 h，总体疗效在4 h 时达到65%的峰值[7]。
有效性：在一项针对舒马曲普坦鼻喷雾剂的随机、双盲、安慰剂对照研究中，纳入1086 名受试者（6 个月内因中到重度偏头痛发作最多进行3 次治疗）。研究显示应用不同剂量舒马曲普坦鼻喷雾剂（20 mg 组、10 mg 组和5 mg 组）在缓解疼痛的方面相对于对照组均有明显改善(60%、54%、44%vs.32%)；
另外实验组在改善偏头痛相关的畏光、畏声及恶心等症状方面较对照组有明显提高[8]。
安全性：一项纳入107 名偏头痛病人的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中观察到舒马曲普坦鼻喷雾剂的不良反应少而轻，共有9.7% (9/93)的受试者在研究期间报告了不良事件，最常见的是味觉障碍[9]。
等效性：一项在健康成年受试者中开展的开放、随机、三臂交叉试验，评价空腹条件下单次使用舒马曲普坦鼻喷剂10 mg 与皮下注射剂6 mg、4 mg的生物等效性、安全性、耐受性。结果显示10 mg鼻喷剂与4 mg 皮下注射液具有生物等效性，但与6 mg 皮下注射液不具有生物等效性[10]。
2. 佐米曲普坦鼻喷雾剂
有效性：一项随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、平行组、多中心、剂量范围研究的临床试验纳入1547 名（18～65 岁）确诊为有或无先兆偏头痛的病人被随机分为佐米曲坦鼻喷雾剂组（5.0、2.5、1.0 或0.5 mg）、佐米曲普坦口服片剂组(2.5 mg)或安慰剂组。主要结局指标是治疗后2 小时的头痛反应，结果显示与安慰剂相比，佐米曲普坦鼻喷雾剂的2 小时头痛缓解率更高（鼻喷雾剂 5.0、2.5、1.0 和0.5 mg 分别为 70.3%、58.6%、54.8% 和 41.5%vs.安慰剂30.6%）[11]。2015 年佐米曲普坦鼻喷雾剂为FDA 首个批准通过鼻腔给药治疗12 岁及以上儿童急性偏头痛的药物，建议首剂量2.5 mg，可基于病人个体化调整剂量。在一项随机、双盲、安慰剂对照、四臂平行试验[12]中纳入1653 青少年偏头痛病人，与对照组相比，在治疗后2、3 和4 小时内达到无痛状态方面，5 mg 佐米曲普坦鼻喷雾剂疗效更好。
安全性[12]：上述临床试验显示佐米曲普坦鼻喷雾剂耐受性良好，最常见的不良事件是味觉和感觉异常。在青少年实验结果中显示各治疗剂量组相比对照组不良反应的发生率较高(15.2%、11.1%、25.5%vs.9.9%)。大多数不良事件持续时间短，多数不良反应为轻或中度，与成人已知的不良反应一致。
等效性：李芳芳等[13]在一项双周期、开放、随机的自身交叉试验中，在健康受试者中分别给予佐米曲普坦鼻喷剂5 mg 或参比制剂佐米曲普坦片剂5 mg，经1 周洗脱期后交叉给药，通过液相色谱串联质谱法测定各时间点佐米曲普坦的浓度，结果显示鼻喷剂与参比制剂佐米曲普坦片剂具有生物等效性，且具有吸收快，临床上可快速起效缓解病人症状的优点。
1. CGRP 注射用单克隆抗体
CGRP 是目前发现的诱发偏头痛的重要的活性多肽，大脑皮质、小脑、下丘脑核、脑干核等部位的神经元中均有表达，有较强的舒张血管及神经元兴奋调节能力，在偏头痛传递结构中起到疼痛传导作用；
偏头痛发作后，机体脑脊液、血清中的CGRP 含量上升，进一步加重偏头痛。CGRP 受体拮抗剂等靶向制剂可通过降低三叉神经血管系统活性达到治疗和预防偏头痛发作的作用，且不引起血管收缩，安全性相对曲坦类更高，由此开发的药物包括其受体拮抗剂和单克隆抗体，是目前治疗偏头痛最有前途的靶点。已上市的CGRP 相关的靶向制剂包括：Atogepant、Remigepant、Ubrogepant、Eptinezumab、Erenumab、Fremanezumab及Galcanezumab[14]。主要的非口服制剂为CGRP 注射用单克隆抗体（见表2、3）和Vazegepant 鼻喷剂。与传统治疗偏头痛药物相比，该类药物具有高选择性、长效性及不良反应少等独特优势，注射剂进一步使达峰时间延迟，半衰期长，每月或每季度给药1 次，不经肝肾代谢，无肝肾毒性[15]。
表2 CGRP 注射用单克隆抗体相关信息汇总
2. Vazegepant 鼻喷剂
Vazegepant 是目前唯一作为鼻内制剂开发用于急性偏头痛的CGRP 拮抗剂，鼻内给药具有无创、吸收迅速的特点，目前在美国处于III 期临床试验阶段。一项随机、双盲、安慰剂对照的II/III 期临床试验[29]对不同剂量Vazegepant 的安全性和有效性进行了评估，结果显示10 mg、20 mg 组与安慰剂组相比，用药2 小时后无疼痛病人比例较对照组有显著提高(22.5%、23.1%vs.15.5%)，无严重偏头痛症状病人比例较对照组有显著提高(41.9%、42.5%vs.33.7%)。Vazegepant 治疗病人在15 min 内就可快速缓解疼痛，30 min 可恢复正常功能，疗效持续48 h，且不良反应与对照组相似，无明显的心血管安全性或全身毒性问题。
表3 CGRP 注射用单克隆抗体相关信息汇总
双氢麦角胺在1945 年首次用于偏头痛治疗，是非选择性5HT1受体激动剂，因其可产生药物过量性头痛等剂量相关不良反应导致其使用受限[2]。2021 年9 月，美国FDA 批准甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂用于治疗急性偏头痛，病人可在偏头痛发作期间随时给药，效果可持续数小时。一项Ⅲ期临床试验[30]表明甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂具有良好的疗效和耐受性，给药2 h 后，38.0% (126/332)的病人无疼痛、52.1% (173/332)的病人未出现严重的偏头痛症状、66.3% (167/252)的病人疼痛缓解均明显优于对照组。试验中未观察到与治疗相关的严重不良事件，在整个52 周试验期间，最常见的不良事件为鼻塞(17.8%)、恶心(6.8%)、鼻部不适(6.8%)和嗅觉测试异常(6.8%)，大多数轻微且短暂。
偏头痛病人由于疾病本身存在恶心呕吐或吞咽困难导致口服药物治疗效果不佳或依从性较差，因此治疗偏头痛的非口服剂型得到广泛关注。本文阐述了舒马曲普坦鼻喷雾剂、佐米曲普坦鼻喷雾剂、Vazegepant 鼻喷剂、甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂4 种鼻喷雾剂的安全性、有效性及等效性，证明鼻喷剂因其快速起效，方便有效而得到偏头痛病人的青睐，为临床治疗提供可靠参考；
又对4 种CGRP 受体单克隆抗体为代表的新型预防性长效注射剂进行阐述，相关随机对照试验和真实世界研究中显示出良好的预防效果和较高的安全性，可用其治疗药物过度使用性头痛或多种传统预防性治疗失败的病人，由于其每月或每季度给药1 次，大大提高病人的依从性。为上述药物在国内上市及临床应用提供一定的理论依据，为临床偏头痛病人提供更多的治疗策略。
利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。
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