钱初蕴 潘月龙* 白瑞 俞伊楠
癌症已经成为我国乃至世界人口死亡的主要原因之一[1］。虽然有些生物学标记物可以预测肿瘤患者的治疗效果，但基于患者个体的高度异质性，以及肿瘤环境和免疫功能本身的复杂性，一些简单的临床特征也被用于评估治疗应答的概率，体重就是其中的一项指标。临床与实验中常用体重指数（BMI）作为体重的代表数据[2］。在过去的几十年，世界范围内与超重相关的癌症患病率迅速上升，越来越多的研究将BMI作为一个预测免疫治疗反应的因素[3］。相关研究发现，多种癌症的超重或肥胖患者对PD-1/PD-L1免疫抑制剂有更好的反应[4］。另一方面，相关统计指出，恶性肿瘤患者营养不良的发生率为40%～80%[5］，我国住院的癌症患者中，重度营养不良发生率达58%[6］，死于营养不良的肿瘤患者不在少数。因此，不同体重肿瘤患者在治疗过程中有着不同的生存结果。本文对不同BMI肿瘤患者的治疗疗效综述如下。
1.1 肿瘤患者“肥胖悖论” 肥胖是目前公认的癌症危险因素之一，国际癌症研究机构（IARC）的一份研究报告中指出，已有相关证据表明，肥胖与以下13种癌症发病风险存在相关性：乳腺癌（绝经后）、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、食管腺癌、胆囊癌、肾癌、肝癌、脑膜瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、胃贲门癌和甲状腺癌[7］。这可能是由于在肿瘤发生背景下，肥胖可能会创造一个有利于其发生及发展的微环境。然而，相关研究发现肥胖与癌症死亡率间存在反向关系，BMI正常患者常比肥胖患者的预后更差。这种现象被称为“肥胖悖论”[8］。研究认为，肥胖与更高的并发症发生率、全因死亡率、肿瘤特异性死亡率、更短的生存期、更差的药物反应率相关；
而矛盾的是，有研究认为超重或肥胖相比正常体重，常会取得更好的生存收益[9］。
相关研究表明，BMI＞30 kg/m2的肥胖患者相比正常体重的患者接受PD-1抑制剂后无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）明显更长，病死率降低47%。肥胖对癌症患者保护作用的生物学原理尚未被明确证实，现有以下可能用于解释癌症“肥胖悖论”的生物学机制。一种认为，肥胖患者多余的脂肪组织被用于充当营养物质的储存库，来应对外科手术[10］及抗癌治疗过程中的营养消耗[11］。另一方面，肥胖患者血清瘦素水平显著升高，而T细胞表达PD-1水平随之升高。瘦素是重要的脂肪因子之一，其通过增加PD-1的表达和促炎因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6），以及减少免疫刺激分子，从而诱导免疫抑制微环境的形成。瘦素受体在整个免疫系统中表达，参与先天及获得性免疫反应[12］。因此，在免疫治疗中肥胖患者可能有更好的效果。
1.2 肥胖的弊端 目前还不清楚肥胖是否会通过影响其他非免疫因素来影响癌症患者的生存，因此，肥胖不应被视作改善癌症预后的完全积极因素。正如上文所提到的，肥胖是癌症诱发因素之一，肥胖是除吸烟以外最大的癌症风险因素[13］。同时肥胖可引起人体病理、生理改变，还会增加糖尿病、心血管疾病和其他并发症的发生风险[14］，因此肥胖给患者所带来的危害同样是不容忽视的。
肥胖会导致T细胞功能障碍，减慢T细胞增殖，使分泌细胞因子水平降低，从而促进肿瘤的生长与进展。实验证明，在肥胖小鼠中黑色素瘤和乳腺癌的进展更快，而减重后的肥胖小鼠肿瘤生长速度明显减慢[15］。这是因肥胖组织相当于一片肥沃的土地，肥胖小鼠因此能摄取更多的葡萄糖等营养物质，肿瘤组织代谢的活性更高。同时肥胖能够耗竭T细胞。研究人员发现Cpt1a基因在癌细胞和T细胞的表达中均有上调，该基因与脂肪代谢有关，其是导致T细胞衰竭的原因之一。而肥胖所导致的激素水平变化也影响T细胞的功能。虽然上述提到肥胖患者对免疫抑制剂治疗更有效，但既然肥胖会促进肿瘤的生长，那么这种治疗方式或许也会给患者带来有害的一面。
2.1 营养不良影响肿瘤患者的治疗 2018年营养不良问题领导倡议（GLTM）将营养不良定义为非自主性体重丢失，肌肉量减少和低体重指数。因此BMI在一定程度上可反映患者的营养状况和营养不良程度。肿瘤患者在治疗过程中因疾病本身的消耗增加、饮食消化功能降低以及抗肿瘤药物的副作用等原因，易出现体重下降和营养不良的情况[16］。营养不良与住院时间长、住院率高、伤口延迟愈合、免疫系统恶化及癌症死亡有一定的关系。现已阐明营养不良与疾病恶化存在重要的因果关系[17］。对于体重正常或过轻的患者适度增重以保证化疗耐受性；
肥胖患者适度减重，适当运动既有利降低脂肪组织诱导耐药，亦能够增强肌力，减少肌肉流失，改善预后。
2.2 体重丢失不利于肿瘤患者的预后 体重丢失是营养不良的直接后果，也是诊断营养不良的条件之一。GLTM提出新的诊断营养不良的条件中就包括：6个月内体重丢失＞5%，或6个月以上体重丢失＞10%[18］。癌症患者的体重下降与患者生存预后有着密切的关系。已有研究发现，体重下降的肿瘤患者比体重稳定的肿瘤患者，生存期明显缩短、化疗反应率降低、体能状态评分下降，另外虽然体重下降的患者接受化疗的剂量更小，但其接受化疗后的相关毒副反应更多、更重，同时体重下降的肿瘤患者无失败生存率（FFS）和生存期（OS）更短、反应效果及生活质量更差。体重下降或体重过低均不利于肿瘤患者的治疗与预后[19］。
3.1 模拟断食饮食（FMD） 相关研究显示，限制热量摄入能够引起机体类似禁食的饮食，以及高脂肪低碳水化合物的生酮饮食可以抑制癌细胞的生长和增殖，同时增强细胞毒性T细胞的功能，提高抗癌药物的表现作用。近期，意大利国家癌症研究所和米兰大学团队发现[20］，严格限制热量的FMD，可以重塑患者的新陈代谢能力，提高患者的抗肿瘤免疫力。该研究在21～28 d的正常化疗周期中进行，采用十分严苛的FMD食谱，患者在为期5 d的饮食周期内，第1天只能摄入约600大卡的热量，第2～5天减少至300大卡/d。结果表明，FMD显著降低肿瘤患者的血糖、血清胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF-1）等代谢指标。同时研究者还发现，FMD使CD8+T细胞、NK细胞等抗肿瘤效应细胞数量增多，激活了13种与免疫相关的基因。
既往研究认为，限制癌症患者的热量摄入可以通过影响血糖、血清胰岛素和IGF-1作为介质，来提高患者抗肿瘤能力[21］。然而，Matthew等研究人员发现，热量限制（CR）通过影响脂质代谢，尤其是不饱和脂肪酸的不足来影响肿瘤生长[22］。合成单不饱和脂肪酸的硬脂酰-CoA去饱和酶（SCD）的上调使癌细胞在脂质耗竭的环境种增殖所必需的。CR通过损害SCD的活性，导致不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸之间比例失衡，从而抑制肿瘤的生长。因此肿瘤患者可以通过合理的膳食结构来保持一个理想的体重从而进一步为治疗过程带来积极的影响。
3.2 运动训练 国外研究发现，运动干预可以给癌症患者带来较多益处[23］。一方面，加强体育锻炼可以降低癌症的复发率和病死率，减轻肿瘤患者在治疗过程中的副作用，另一方面，运动可以提升患者的生存质量及生活幸福感[24］。运动可以预防7种类型的癌症，包括结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、膀胱癌、食管癌、胃癌，同时有大量证据表明运动可以改善乳腺癌、结肠癌、前列腺癌患者的生存率[25］。相关研究显示，运动可以释放减慢肿瘤细胞生长的物质，给身体创造出一个抑癌环境[26］。研究人员对10名前列腺癌患者进行为期12周的运动干预，发现运动后肌细胞因子具有抑制肿瘤生长的能力，长期运动可以在体内创造出一种抑制癌症的环境。近几年来越来越多的医疗人员也开始建议癌症患者在治疗期间以及治疗后进行适当的体育运动[27］。
3.3 营养治疗 肿瘤患者的营养状态与其预后密切相关[28］，因此对患者的营养状况进行及时的评估并给予充分的干预措施就显得尤为重要。食管癌是发生营养不良概率最高的肿瘤，LLOP-TALAVELON等[29］指出，营养治疗是提高食管癌患者术后生存率的主要因素。另外，营养治疗不仅对手术治疗的肿瘤患者有益，对于不能采取手术治疗的患者也表现出良好的疗效，对接受放化疗的肿瘤患者进行营养治疗可以提高对放化疗的耐受力、减轻毒副反应、提高生活质量[30］。营养治疗不但可以改善临床结局、提高生活质量、延长生存周期，还可以节约医疗费用，因此，患者的营养状况应该作为一项独立因素被深入研究，营养治疗应被视作肿瘤患者的一线、基础治疗。
综上所述，对于肿瘤患者而言，过瘦或过重都不利于其治疗及预后。在对肿瘤患者手术、药物等治疗基础上，通过制定合适的饮食方案、进行适当的锻炼、保持良好的生活方式，以维持理想的体重，会对肿瘤患者的治疗及生存产生更好的效果。在未来的医疗中，为不同类型、不同体重的肿瘤患者开具合适的饮食、运动处方也将成为肿瘤治疗中关键的辅助治疗方法。
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