郭国祯，李 静，刘大路
(空军军医大学军事预防医学系辐射防护医学教研室，陕西 西安 710032)
自核辐射发现以来，其对人体的致癌风险就被医学研究高度关注。国际核辐射专业技术委员会针对该问题持续了近百年谨慎的记录与风险评估，深入调查核技术的利用对历史上重点事件的持续影响。其中，核武器爆炸、切尔诺贝利核电站事故和福岛核电站事故的跟踪调查是反映真实世界核辐射与人类健康风险的最全面客观的重要证据，提出了不同程度、不同类型核辐射暴露致癌风险的结论性意见。未来，涉核医疗产生的吸收剂量将是影响人类最广泛、最重要的辐射来源。针对医源性辐射的致癌风险，亟待全面科学的评估。本文针对辐射致癌风险，评述国际核辐射专业技术委员会关键事件报告和大样本病例对照研究动态，以期促进辐射医疗与防护技术的发展，应对未来可能发生的人类健康安全隐患。
二战期间，核武器爆炸的毁伤效应震撼了人类，同时也开启了科研人员对辐射暴露人群生物效应的持续关注。近80年来的核爆幸存者寿命系列研究不同于实验研究和个案报道，是阐明核辐射与人类健康关系不可忽略的最权威参考[1]。
1.1 不同受照剂量下幸存者癌症发生的特点
回顾20世纪50年代中期，针对核辐射危害与防护，世界性学术专业委员会纷纷成立并开展了全面研究。国际原子能机构(International Atomic Energy Agency，IAEA)、联合国原子辐射效应科学委员会(United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation，UNSCEAR)及国际放射防护委员会创立了针对核武器爆炸相关人群的卫生工作机制。而此前的相关医学研究并无辐射剂量评估，毁伤效应分析是基于幸存者个体与核武器爆炸中心的距离的间接比较[2]。这对于筛查与核武器爆炸有关的短期特定损伤来说是令人满意的，但对于评估持续性健康风险来说却不尽人意。
随着个人剂量物理模型的发展，生物剂量计的验证研究逐渐活跃。在核武器爆炸幸存者中淋巴细胞稳定型染色体畸变可维持数十年，是评估既往个体接受辐照水平的一个可靠指标[3]。最新的研究指出，血液细胞糖蛋白突变检测[4]、牙釉质组织的电子自旋共振测量[5]是更加精准的生物剂量计。在辐射剂量研究的推动下，近22万例核武器爆炸幸存者的报告陆续发表。时至今日，各专业委员会仍对来自广岛和长崎的幸存者及其后代进行着医学随访[6]，随着观察时程的延长，越来越清楚地表明，核武器爆炸释放的辐射作为较创伤、烧伤更为隐蔽的损伤，可明确引发癌症。并且多种癌症的发生率均与受照辐射剂量呈正相关[7]。
1.2 辐射诱发血液系统肿瘤和实体肿瘤具有独特的发病特征
辐射诱导血液系统肿瘤的发生是辐射致癌最具说服力的研究成果之一。在接受大剂量辐射暴露(>10 mSv)的5万多幸存者中，1986年以前发生白血病的病例总数为1.5万[8]，而死于白血病以外的癌症有4 687例。白血病超额相对风险(excess relative risk，ERR)，即幸存者每单位吸收剂量下白血病的发病率明显升高，而其他血液系统肿瘤发生的ERR相对较低[7]。幸存者白血病ERR在核爆后5～10年达到峰值，尤其是受到辐照的儿童。模型预测估计儿童白血病发生的高峰甚至可能早于相关医学随访的开始时间。核武器爆炸发生10年后，白血病病例的诊断数量持续下降[9]。与白血病不同，实体肿瘤发生的时间模式具有潜伏期。辐射相关实体肿瘤的风险通常在核武器爆炸后7年开始逐渐增加[9]，并与正常人随着年龄增长患癌率增加的趋势大致相当。
由于原子弹爆炸幸存者接受了全身的穿透性辐射，各器官、组织发生肿瘤的ERR均有所升高[9]，其中女性乳腺癌最高，与肺癌、膀胱癌的ERR均>0.8 Gy，其次是脑/中枢神经系统、卵巢、甲状腺、结肠和食道的恶性肿瘤[7]。在约100 000名暴露剂量均>5 mGy幸存者的队列中，共确诊了17 448例实体癌病例，其中853例可归因于核武器爆炸时接受的辐射[10]。可归因的比例随着剂量的增加而增加。对于所有年龄段的暴露，绝对超额风险随着时间的推移没有明显的减弱迹象[11]，这表明与辐射有关的超额患病风险可能在人的一生中持续存在。女性实体肿瘤的ERR估计值比男性高约50%[10]。而对于幸存者的后代是否遗传实体瘤发生风险，专业委员会在调查后期开展了暴露和未暴露的父母所生孩子组成的队列研究工作[12]。目前，父亲或母亲的吸收剂量对子代癌症或非癌症死亡率有影响的论点尚缺乏证据。
从准确的剂量评估起，专业委员会的研究人员逐渐确定超大剂量率瞬时核辐射对健康影响的性质和程度。为改善原子弹爆炸幸存者的健康和福利，开展了辐射致癌风险等一系列疾病模型的调查和队列研究。专业委员会报告在战后世界重建过程中认真评估了核技术利用对人类健康的影响，而这也从另一方面推动了临床医学和放射卫生学的高速发展。
1986年，位于距离当今乌克兰基辅市仅100公里的切尔诺贝利核电站发生链式反应失控爆炸。仅事故当年，辐射的释放迫使10多万人从受影响地区撤离，此后又从白俄罗斯、乌克兰和俄罗斯部分地区迁移了20万人。至今约500万人持续生活在受事故污染的地区。30多年过去了，事故对公众和环境造成的确定性后果有待深入调查。在IAEA、联合国组织(UNSCEAR、粮农组织、开发计划署、环境署)、世界卫生组织的联合组织下，白俄罗斯、俄罗斯联邦和乌克兰的主管当局为核事故应急和事故后重建付出了巨大努力。联合专业委员会就事故造成的环境污染和辐射对公众健康的影响进行空前规模的评估，评估数据为辐射致癌研究构建了最大的人群样本库。
2.1 放射性核素持续沉积是核事故后人员辐射剂量的主要来源
与核武器爆炸幸存者的剂量吸收方式不同，放射性核素转移入人体成为核事故后主要的健康损害的来源。针对事故相关人群剂量来源的特点，专业委员会节点报告首先提出针对核反应相关核素扩散、环境因素与人体剂量累积途径相互影响的模式[13]。切尔诺贝利核事故发生地处于欧洲腹地，是人口、经济核心区，更加需要核素特异性沉积量分析。切尔诺贝利核电站事故后医学随访人员吸收剂量的环境放射性核素最主要核素沉积为137Cs，次要核素还包括134Cs、131I、106Ru和103Ru[14]。因此，特征性核素的沉积量可以代表居留该地区人员的吸收剂量。白俄罗斯、俄罗斯和乌克兰广大的土壤上，137Cs平均沉积量>37 kBq/m2。欧洲137Cs的最高沉积密度记录是斯德哥尔摩以北的瑞典，沉积量超过85 kBq/m2。瑞士Tessin地区的沉积量为43 kBq/m2，德国的巴伐利亚南部沉积量高达45 kBq/m2。137Cs和其他放射性核素在欧洲以外的沉积要少得多[15]。通过建立不同地区的人员队列，可以进行不同累积剂量致癌风险趋势的分析。
此外，通过核素沉积量可以建立群体剂量模型，作为受灾人群卫生工作的依据。1986—1995年，生活在切尔诺贝利核电站事故污染的白俄罗斯、俄罗斯和乌克兰地区的约500万居民接受的集体有效剂量约为40 000(人·Sv)。1996—2006年期间接受的集体有效剂量约为9 000(人·Sv)。事故造成甲状腺的集体剂量近200万(人·Gy)，其中乌克兰地区的暴露者接受了近一半[14,16]。134Cs和137Cs的沉积在确定辐射损伤靶器官方面具有重要意义。由于地表土壤中的Cs在植物中迅速累积，因此可经由食物摄入造成肠道内照射。中、西欧各国婴儿甲状腺当量剂量为1～20 mSv不等，较同一国家成人甲状腺剂量高约5倍，可能主要由牛乳制品污染导致。但在北欧差异较小，北欧由于奶牛未在牧场，牛奶污染较少。在南欧和亚洲地区，叶类蔬菜的污染是成人甲状腺剂量增高的原因[16]。
2.2 辐射剂量累积方式引起器官特异的致癌风险
研究首先发现核事故后肿瘤发生具有明确的器官特征。核事故导致儿童或青少年甲状腺癌发病率大幅增加[17]。有报道表明，事故发生时，10岁以下儿童甲状腺癌发病率明显增加，而1986年后出生的人则未发现该趋势[18]。截至2005年，没有证据表明甲状腺癌的超额发病率有所下降[19-20]。多项病例对照和队列研究中证实了这种增加，这些研究将甲状腺癌的超额发生率与估计的个体剂量相关联[16]。以剂量/地区为差异分析人群肿瘤发生特征，认定131I为事故泄露的各种放射性核素中导致甲状腺辐射剂量激增的罪魁祸首，其在环境中向人体转入效率与甲状腺癌发病率变化趋势一致[21]。上述证据支持儿童期甲状腺极易受到事故泄露核素的辐射损伤。然而，这些研究对辐射风险的估计仍有些不确定。因为131I半衰期短，待甲状腺出现癌变时已无放射性核素沉积的证据可查。因此不能区分辐射相关甲状腺癌与其他原因导致的甲状腺癌。若要明确归因于事故辐射暴露，我们还需要寻找可长期持续表达的生物剂量计追溯短半衰期核素的沉积。
切尔诺贝利核电站事故引起多系统肿瘤风险增加并未获得充分随访证据支持，该点与核武器爆炸幸存者研究的结论有区别[22]。与核武器爆炸幸存者女性发生乳腺癌的风险相比，俄罗斯联邦和乌克兰联邦暴露人群中女性乳腺癌发病率随时间增加的趋势并不显著[23-24]。不同放射性沉积水平地区的居民的乳腺癌发病率也没有随污染水平升高而保持一致的趋势[21-22]。血液系统肿瘤发生率未发现与事故的明显关联趋势[25]。分析以上结果，可能的原因是切尔诺贝利核电站事故暴露人群几乎未受到穿透性外照射，并未出现核武器爆炸幸存者类似的全身脏器大剂量外照射损伤。核事故后内照射的累积具有器官特异性的特点，反而降低其他器官发生癌变的风险。上述的研究也没有考虑一些主要的混杂因素，如初次妊娠的年龄、其他激素因素和营养。这可能导致统计误差，干扰病因的明确判别。
切尔诺贝利核电站事故的发生正值前苏联国家安全委员会通过大规模灾害和事故应急处理预案后的1个月。正因为如此，前苏联在事故发生时高效动员了数十万的武装力量和卫生人员进行环境控制和重建工作。据评估，如果不果断采取对策，一些受污染较严重的村庄人口将累积高达400 mSv的终生(70年)有效剂量[14]。但高效、集中地应用对策，如撤离、去污、农业对策，以及早期服用稳定性碘的公众干预，大幅降低了人群通过吸入和摄入沉积的辐射剂量。21世纪初，居住在白俄罗斯、俄罗斯和乌克兰污染区的约500万人中的绝大多数每年接受的有效剂量低于1 mSv[24]，已经低于世界人均年剂量。对切尔诺贝利核电站事故辐射暴露的评估阐明造成集体剂量的主要放射性核素和途径，以期能更好地了解环境中放射性核素的作用和影响，并改进评估辐射暴露的方法。
2011年3月，日本福岛核电站发生次生核事故，导致大约10万居民被迫撤离到其他地市。由于反应堆已因地震关闭，放射性核素泄露剧烈程度不如切尔诺贝利事故[26-28]。2013年，在UNSCEAR组织下，包括IAEA、全面禁止核试验条约组织筹备委员会、联合国粮农组织、世界卫生组织和世界气象组织联合召开“福岛”论坛，汇总共享测量和评估数据。目前，灾害影响仍然在持续中。协调建立随访暴露公众、核电站工人，特别是肿瘤患者医疗数据的卫生工作机制十分重要。
对于福岛相对“内敛”的核泄露主要以内照射剂量评估为主[28]。事故发生时，核电站周围居民每小时获得3.8 μSv的辐射剂量[29]。而事故后期，根据对核电站周围居民的日常生活和工作条件进行模拟，福岛核电站事故中受辐照人员的甲状腺辐射剂量远低于切尔诺贝利核电站事故中的受照人员[28]。采用全身计数器法对福岛184 205名居民进行Cs内照射的剂量评估显示，99.99%的居民接受的有效剂量小于1 mSv(最大3 mSv)[30]。福岛核电站事故后采集了大量的食品监测数据，评估结果显示，婴幼儿I、Cs等摄入导致的内照射水平也低于50 mSv[28,31]。这说明对于辐射致癌敏感群体的最坏情况评估，也未超过日本核安全委员会确认的摄入污染食物和饮料导致的甲状腺等效剂量的限值水平。
事故后4个月左右专业委员会启动福岛居民健康监测，发现事故后4～6年，内外照射剂量的地区和个体差异与儿童甲状腺癌的发病率差异未见明确趋势[28]。由于福岛核电站事故的辐射剂量远低于切尔诺贝利核电站事故，辐射剂量的地区、距离差异不大[32]，这增加了通过地区甲状腺癌发病率评估剂量-效应关系的难度。然而，福岛6～11岁的男孩和6～10岁的女孩超重增加甲状腺癌超额风险[28]。事故发生时，3～4岁的福岛男孩和女孩在事故发生19个月后的体质量指数比未受影响州的同龄儿童增加更多。福岛核电站事故可能导致甲状腺癌风险增加，部分可归因于灾区的儿童因为环境剧变，可能缺少监管而导致超重。
事故发生后，福岛地区甲状腺癌风险分析监测中，排除辐射归因后，首次关注超重和肥胖，开启了围绕核事故救援和应急处置对事故相关人群健康影响的研究。这拓展了核事故后人群肿瘤发生风险研究的领域，对促进核应急的科学决策有积极意义。此外，从福岛核电站事故到病例诊断的时间可能还太短，无法检测到辐射相关的潜在肿瘤风险，应进行更长期的后续调查。
4.1 对医源性照射危害的关注逐年增加
在1980年之前，自然环境背景(如氡气、宇宙射线)是公众主要的电离辐射暴露源。此后30年里，医疗辐射源数量急剧增加。仅计算机断层扫描和核医学扫描就导致被检查者的暴露水平达到环境辐射年剂量水平[21,33]。目前，医源性照射已成为人类最主要的辐射来源。涉核医学检查的利与弊，尤其是可归因医疗辐射的致癌风险，是近年来国内外有关学者高度关注的一个科学问题。现代院内诊疗完整记录着患者在医疗实践中所接受的辐射，但有效剂量并不是通用的计量方式。结合特定临床实践的患者剂量评估方案包括：透视时间、皮肤剂量、冠状动脉剂量、平均剂量面积乘积等[34-38]。患者剂量评估数据的积累为保障医学循证分析提供了大数据的支撑，但统计不同剂量单位的病例资料需要辐射专业工作者进行大量标准化估算工作。
在医源性辐射应用中，透视是患者吸收剂量最大的临床实践之一。X射线透视引导介入治疗方法为患者提供了巨大的诊断和治疗受益，但也使其受到相当大的辐射暴露。英国癌症研究中心随访了13个国家接受冠状动脉造影手术的患者，其中可归因于辐射的癌症发病为每年280例/100万人，而对于CT扫描、筛查性乳腺X射线摄影和胸部X射线检查，辐射相关的癌症病例分别为60例/100万人、8例/100万人和1例/100万人[39]。原则上X射线透视介入手术的合理性是显而易见的，即允许患者避免复杂或是不能耐受的开放性手术，是能够提高患者医疗获益的。虽然放射风险始终低于手术涉及的其他风险[40]，但是辐射也是患者暴露的多种危害之一。对患者的辐射风险始终是一个值得关注的问题。
头部是放射性诊疗的重点。患者按接受低剂量(牙科及颅骨X射线检查)和高剂量检查(头部CT、透视、核医学科同位素扫描)分入队列。调查发现，5次及以上颅骨X射线检查与患者的脑膜瘤风险增加有关。3次及以上头部CT检查也与脑膜瘤风险升高有关。此外，可观察到接受过同位素扫描的患者脑膜瘤风险增加。并且随着检查次数的增加，风险呈增加的趋势。接受3次及以上同位素扫描后患脑膜瘤风险是单次扫描的1.31倍[41]。研究未发现同位素扫描与神经胶质瘤和听神经瘤风险的明显相关证据。
4.2 医疗照射中职业防护的效果指明致癌风险可以有效控制
自20世纪中叶以来，影像诊断技术的进步，以及放射治疗、透视引导的导管介入和核医学等发展彻底改变了医疗实践，尤其是诊断性和治疗性X线透视引导的手术操作呈指数级增加[22,42]。近来受医疗职业照射的人数占暴露于人造辐射源的全部职业照射人数的一半以上[37]。医疗职业照射剂量的统计成为研究长期持续健康危害的重要大数据。
20世纪20年代，放射科医师接受辐照估计有效剂量为900～7 000 mSv/年，而1940年左右医师受辐照水平为50～100 mSv/年[43]。此后辐射防护技术的采用大大降低了医疗职业照射的剂量水平。20世纪60～70年代，医用X射线工作者的年有效剂量明显下降至5 mSv，后期进一步下降至1 mSv[44]。1980年为0.34～0.75 mSv，2000年以后为0.08～0.23 mSv[45-46]。尽管估计放射科医师和放射技师年平均有效剂量数据大幅下降，但进行透视引导手术的医师可能并非如此[47]。与进行CT扫描等其他诊断程序的医疗放射工作人员不同，进行透视引导程序的工作人员几乎总是在靠近患者和X射线成像仪的房间里，很难避免暴露于散射辐射[48]。因此，对于医疗职业照射的防护技术仍然需要不断创新，结合透视下操作实践的特点建立与医疗装备发展相适应的辐射防护技术。
恶性肿瘤曾是最令人恐惧的长期职业风险之一。在X射线刚进入临床应用时期，最早使用辐射医疗技术的医师中就出现了功能性损伤和临床疾病[45]。日本流行病学者在20世纪中期对放射科医师和放射技术人员队列的血液系统疾病开展随访研究，发现该人群再生障碍性贫血发生率较高[49]。20世纪20年代，在最早开展医用辐射技术的英国和美国的放射科医师中观察到白血病死亡风险显著增加[50-51]。在1930—1940年，有职业暴露的英国放射科医师癌症发病率有所好转但仍为高风险[52]。1950年以后，在美国工作的5年及以上职业暴露的放射科医师中观察到白血病的发病风险显著升高[53]。
20世纪下半叶辐射防护技术的广泛应用不仅成功限制了医师的剂量水平，也反转了肿瘤发生风险增加的趋势。1962—1977年加入美国放射学专业协会并且年龄为40～55岁的医师成员，其总死亡率仅略高于同期同年龄段病理学专业协会医师成员。在1962—1992年的随访期间，英国的1 589名放射科医师和放疗技师总死亡率和癌症总死亡率均未显著高于其他内科医师。根据更新的流行病学研究的有限数据，医疗职业辐射暴露并未与更高的致癌风险持续相关[54]。
目前，有关医疗放射工作人员的流行病学研究大多未报告个体剂量测定，也未描述其终生估计剂量。放射科医师、执行透视引导介入手术的医师和相关技术人员发生癌症的风险还需要长期甚至终身的监测和管理。需要改进职业辐射剂量评估模型，延长涉核工作人员的癌症和其他严重疾病发生情况的随访期。应根据现有辐射剂量模型和流行病学队列研究，调整优化器官当量剂量的限制水平。需要结合涉核诊疗医师关注的重点，增强特殊部位的评估，以比较进行不同类操作程序的医师中组织和解剖部位的剂量差异与防护特点。需要不断开展相关队列研究来监测医疗职业暴露中的严重健康损害的风险，提高涉核医疗工作人员的健康福利，进而指导临床医疗实践的发展方向。
随着时代的进步，辐射对人类健康危害风险的研究逐步科学化、精细化。依赖于辐射剂量评估的发展，个人剂量水平评估的建立促进大剂量公众受照事件的卫生学研究。首先，辐射致癌是无阈值剂量的，但受辐射剂量越大，致癌风险越高，而且与时间、性别、受照年龄有关。核武器爆炸造成人群大剂量率瞬时暴露，突出造成早期白血病风险和广泛脏器实体肿瘤发生风险增加。与白血病主要发生在暴露后早期相区别，实体肿瘤发生风险在巨量外照射10年后才表现，且女性更易受累。其次，对于核爆暴露幸存者子代并无证据支持明确的辐射致癌风险。再次，切尔诺贝利和福岛核电站事故导致放射性核素扩散沉积分别造成大剂量率和相对较小剂量率的辐射暴露，而持续性内照射显著增加甲状腺肿瘤发生风险。
历史重大事件将全世界人类连接在一起，重要节点研究报告发现了辐射暴露与肿瘤发生的人群属性，多维度还原了核技术利用与人类健康矛盾统一的曲折过程。这对医疗实践中核技术的利用给予了启示，开启在剂量限值下实践正当化、防护最优化应用的新篇章。辐射对人类健康的影响将长期存在，还需要在医疗一般照射和职业照射实践活动中探讨间断性照射对健康的持续影响。对辐射防护技术、降低医源性暴露剂量的探索，有望进一步引领生命科学研究，促进人类健康与核技术利用共同发展。在历史的进程中，核技术利用作为转化快速的科学技术，难以掩盖人类为之付出的高昂代价。而当今，对于辐射实践科学化的深入探索弘扬着促进发展和追求和平的世界主题。
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