熊若言，陈 燕，赵志琪，卢欢欢，曾慧卉
(中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科，湖南 长沙 410011)
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种世界范围内常见的慢性气道疾病，持续性呼吸道症状与气流受限为其主要特征[1]，目前全球患病人数已达2.62亿人，被列为全球第三大死因[2]。吸入糖皮质激素(Inhaled corticosteroids, ICS)能明显改善中、重度COPD患者的肺功能，并减少急性加重的发生[1]，因此在临床中广泛应用于相应患者群体的治疗。在我国《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》[3]中，ICS使用的强推荐指征为：①有COPD急性加重住院史和(或)≥2次/年中度急性加重；
②外周血嗜酸性粒细胞计数≥300个/μL；
③合并哮喘或具备哮喘特征。然而，ICS的使用与肺部感染密切相关[4]，也是肺结核发生的独立危险因素[5-6]。中国为结核病高负担国家，相关流行病学研究[7]显示，2016年我国新发肺结核的发病率达52例/10万人。中国COPD人群中是否存在ICS相关的肺结核，以及COPD合并陈旧性肺结核患者使用ICS后是否存在肺结核复燃，目前尚缺乏相关研究。本文拟通过中南大学湘雅二医院收治的3例老年COPD患者，长期使用ICS后出现肺结核典型症状、影像学变化，并最终诊断为继发性肺结核的诊疗经过，探讨我国COPD患者中ICS相关肺结核发生现状及应对策略。
1.1 病例1 患者张某，男性，63岁，退休职员，2015年6月因“反复咳嗽、咳痰、气促10余年，再发加重7 d”入住该院呼吸与危重症医学科。患者2005年起劳累后出现咳嗽、咳痰，痰为白色黏液痰，不易咳出，伴胸闷、气促，秋冬季发作，持续数月。2006年因上述症状再发加重就诊于该院呼吸与危重症医学科，诊断为COPD。入院时肺功能检查：一秒率(FEV1/FVC)42%, FEV1/pre 36%，舒张试验(-)，予以抗感染及吸入治疗后好转出院。此后，因上述症状反复发作，多次就诊于外院，每次予抗感染、解痉平喘等对症支持治疗后好转出院。2011年起进行家庭氧疗，间断使用呼吸机。2013年起长期使用沙美特罗/氟替卡松(舒利迭)50 μg/500 μg，2次/d，每次1吸；
噻托溴铵粉雾剂(思力华)18 μg， 1次/d， 每次1吸。患者本次入院1周前自觉咳嗽、咳痰加重，胸闷、气促明显，活动后气促加重，在家间断使用无创呼吸机，氨溴索15 mg、布地奈德混悬液1 mg及吸入用复方异丙托溴铵溶液(可比特)2.5 mL，雾化吸入，3次/d；
头孢地尼、多索茶碱、氨溴索口服治疗，气促未见明显好转就诊于该院呼吸与危重症医学科。患者起病来，精神、食欲、睡眠一般，大小便正常，体重无明显变化。
入院后完善相关检查，血常规：白细胞计数8.67×109/L，红细胞计数4.50×1012/L，血红蛋白105 g/L(下降)，血小板计数265×109/L，中性粒细胞百分比71.40%，嗜酸性粒细胞计数0.01×109/L；
尿、粪便常规未见异常。血气分析: pH 7.39，PCO252 mmHg，PO267 mmHg。炎症指标：降钙素原0.34 ng/mL，C反应蛋白19.70 mg/L，D-二聚体0.29 μg/mL。痰涂片镜检：未见真菌，红细胞0/HP，白细胞1～4/HP，脓球0/HP。痰革兰染色发现革兰阳性(G+)球菌、革兰阴性(G-)杆菌、G-球菌，痰抗酸染色阴性。多次痰培养均为多重耐药鲍曼不动杆菌。胸片示双肺多发渗出。入院后先后予头孢哌酮/舒巴坦(3 g，静脉滴注，q8h)、美罗培南(1.0 g，静脉滴注，q8h)、替加环素(50 mg，静脉滴注，q12h)、米诺环素(100 mg，口服，q12h)、多粘菌素B(50万单位，静脉滴注，q12h)抗感染，特布他林、布地奈德雾化，多索茶碱解痉，氨溴索化痰，患者病情无明显改善，血氧饱和度持续下降遂进行气管插管有创机械通气。气管插管后行支气管镜检，留取肺泡灌洗液2次抗酸染色(液基夹层杯法)均发现大量抗酸杆菌。最终诊断为：①COPD急性加重期；
②继发性肺结核，双肺，初治，痰涂片(+)；
③医院获得性肺炎；
④气管插管术后。患者停用ICS，改为噻托溴铵粉雾剂18 μg ，1次/d, 每次1吸，转入结核病专科医院接受HRZE四联抗结核治疗1年，治疗后咳嗽、咳痰减轻。
1.2 病例2 患者宋某，男性，85岁，退休干部，2016年出现“反复咳嗽、咳痰、活动后气促”，多次于外院就诊，诊断为“COPD、支气管扩张”，每次入院均予以抗感染(具体方案不详)及吸入治疗，症状可部分缓解。患者自2016年开始长期使用沙美特罗/氟替卡松(舒利迭)50 μg/500 μg ，2次/d,每次1吸；
噻托溴铵粉雾剂(思力华)18 μg，1次/d, 每次1吸。于2019年5月因上述症状加重，伴咯血半个月入住该院呼吸与危重症医学科。患者起病以来，精神一般，睡眠、食欲可，尿、粪便常规检查正常，体重无明显变化。既往有“陈旧性肺结核、冠心病、持续性心房纤颤、陈旧性脑出血、腰椎压缩性骨折、腰椎椎间盘突出、骨质疏松、前列腺增生”等病史。2007年因头部外伤曾于该院行手术治疗。生于湖南省长沙市雨花区，久居本地。吸烟60余年，1～2包/d，戒烟5年。婚育史、家族史无特殊。查体：血压125/72 mmHg。慢性病容，双肺可闻及湿啰音，余未见异常。
血常规：白细胞计数6.83×109/L，红细胞计数3.46×1012/L，血红蛋白108 g/L，血小板计数278×109/L，中性粒细胞百分比85.40%，淋巴细胞百分比3.10%，嗜酸性粒细胞计数0.06×109/L，嗜酸性粒细胞百分比0.10%。血气分析提示代谢性碱中毒：pH 7.49(升高)，PCO249.30 mmHg(升高)，PO282.40 mmHg(下降), SaO297.10%，实际碳酸氢根37.30 mmol/L(升高)，标准碳酸氢根36.10 mmol/L(升高)，实际碱剩余12.40 mmol/L(升高)，标准碱剩余13.00 mmol/L(升高)。心脏彩超：升主动脉增宽，左室壁运动幅度不协调，主动脉瓣退行性变并返流(轻度)，肺动脉高压，房颤。肺部CT: ①双肺多发多形态病灶，纵膈及双肺门部分淋巴结钙化，双侧胸膜增厚、黏连；
②双肺多发支气管扩张并感染，肺气肿，左侧胸腔少量积液。肺功能：①极重度混合性肺通气功能障碍；
②支气管舒张试验阴性。FEV1/FVC：51 %；
FEV1 /Pre 27.1%；
呼出气一氧化氮(FeNO)：47 ppb；
CAT19分；
mMRC 4级。T-SPOT：ESAT-6 20，CFP-10 45；
结核分枝杆菌抗体(PDD-Ab)IgM阴性，PDD-Ab IgG阳性，结明试验阳性。PDD皮试阴性。痰抗酸染色发现：抗酸杆菌高倍镜视野下(+++)，痰结核分枝杆菌核酸测定(PCR)阳性(Ct值34.82)。
诊断为：①继发性肺结核，双肺，初治，痰涂片(+)；
②COPD急性加重期，慢性肺源性心脏病Ⅱ型呼吸衰竭；
③左下叶及右中叶支气管扩张；
④冠状动脉粥样硬化性心脏病，缺血性心肌病，心房颤动，心功能Ⅲ级；
⑤室性期前收缩。因患者高龄，难以耐受经典HRZE四联抗结核治疗，予以异烟肼(300 mg，qd)、乙胺丁醇(750 mg，qd) 抗结核治疗1年。并停用ICS，改为乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂(欧乐欣)62.5 μg/25 μg，1次/d，每次1吸。治疗后咯血、咳嗽症状消失，肺部CT较前吸收好转，见图1。
注：A为2016年12月23日肺部CT(肺窗)显示纤维条索影及数个小钙化灶；
B为2019年5月24日肺部CT(肺窗)可见双肺多发多形性病灶；
C为2021年1月22日肺部CT(肺窗)可见双肺病灶较前明显吸收减少；
D为 2016年12月23日肺部CT(纵隔窗)见明显淋巴结钙化；
E为2019年5月24日肺部CT(纵隔窗)示肺门淋巴结钙化；
F为2021年1月22日肺部CT(纵隔窗)肺门淋巴结钙化仍存在。
1.3 病例3 患者肖某，男性，80岁，退休干部，2021年3月因“反复咳嗽、咳痰5年，加重伴气促9个月”入住该院呼吸与危重症医学科。患者2016年下半年无明显诱因出现咳嗽，咳少量白黏痰，偶有痰中带血，为鲜红血丝，无气促、胸闷、胸痛，无呼吸困难、心悸等，后多次就诊于当地医院，诊断为：①支气管扩张；
②COPD。患者自诉2016年下半年起规律吸入沙美特罗/氟替卡松(舒利迭,50 μg/500 μg，2次/d，每次1吸)+ 噻托溴铵粉雾剂(思力华，18 μg，1次/d ，每次1吸)，症状明显改善。自2021年1月起，日常活动即出现气促，就诊于当地医院，诊断考虑为支气管扩张并感染、COPD急性加重，予以解痉平喘，祛痰，抗感染等治疗(具体不详)后，上述症状未见明显好转，仍继续前述吸入治疗并长期家庭氧疗。为求进一步诊治，就诊于该院呼吸与危重症医学科。患者近9个月体重减轻10 kg，既往50余年前有肺结核病史，抗结核治疗1年后治愈。有高压病史、白癜风病史多年。患者吸烟66年，20支/d，戒烟5年。查体：慢性病容，全身多发色素缺失斑块，口腔黏膜可见少许白斑。桶状胸，双肺呼吸音降低，双肺可闻及较多干啰音及湿性啰音。余无异常。
患者入院后完善实验室检查，血常规：白细胞计数14.67×109/L，中性粒细胞计数11.55×109/L，中性粒细胞百分比78.70%，嗜酸性粒细胞计数0.35×109/L。血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭；
pH 7.43，PO255 mmHg(降低)，PCO236 mmHg，SaO289%(降低)。炎症指标：血沉94 mm/h，降钙素原0.162 ng/mL，C反应蛋白76.70 mg/L；
D-dimer阴性。痰标本检测：颜色乳白色，性状泡沫状；
涂片镜检发现真菌孢子，白细胞3+/HP，脓球+/HP；
革兰染色镜检白细胞大于25/LP，G+球菌+/油镜，G+杆菌+/油镜。痰真菌免疫荧光染色发现真菌孢子及假菌丝；
呼吸道病原学检测9项(非典型病原体+病毒)阴性；
(1,3)-β-D葡聚糖检测(G试验)和半乳甘露聚糖检测(GM试验)阴性；
PDD-Ab IgG阴性，PDD-Ab IgM阴性，γ-干扰素释放试验结果阳性。PPD 1∶2 000(+)，1∶10 000(-)。心电图及心脏彩超未见明显异常。肺功能：①极重度混合性通气功能障碍；
②支气管舒张试验阳性。用药后：FEV1/Pre 29%，FEV1/FVC 51.8%；
FeNO：16 ppb；
CAT22分；
mMRC2级；
6分钟步行测试(6MWT)300 m(预计值470 m)。肺部CT：①双肺多形性病灶、上叶为甚，左肺多发空洞形成；
②双肺支气管扩张。考虑患者为支气管扩张、COPD并感染，多次痰培养检出真菌考虑为口腔真菌感染所致，予以左氧氟沙星(500 mg，静脉滴注，qd)抗感染，采用雾化吸入(异丙托溴铵溶液+硫酸特布他林，q8h)、康复治疗、复方替硝唑漱口及其他对症治疗后，患者症状稍好转。患者入院6 d后痰抗酸染色发现：抗酸杆菌高倍镜视野下(+++)，痰结核分枝杆菌核酸测定(PCR)阳性(Ct值35.58)。最终诊断为：①继发性肺结核，双肺，复治，痰涂片(+)；
②支气管扩张并感染，Ⅰ型呼吸衰竭；
③ COPD，D组GOLD4级；
④高血压Ⅲ级，极高危组；
⑤口腔真菌感染；
⑥白癜风。患者停用ICS，改为噻托溴铵粉雾剂(思力华)18 μg，1次/d, 每次1吸，转入结核病专科医院接受异烟肼(300 mg，qd)、乙胺丁醇(750 mg，qd)治疗1年。治疗后，患者咯血消失，咳嗽、咳痰减轻。
糖皮质激素具有免疫抑制作用，长期接受ICS治疗的患者面临较高的肺部感染风险[8]，增加患结核病风险[5]。Lee等[6]在韩国开展的一项全国性的队列研究结果显示，17 991例接受布地奈德或氟替卡松治疗的患者，患活动性肺结核的风险增加，且在停止使用ICS后，与ICS使用相关的结核分枝杆菌感染风险仍持续存在。
回顾性队列研究[5]发现，在胸片无既往肺结核征象的COPD患者中，使用ICS增加肺结核发生风险(HR为9.079，95%CI：1.012～81.431，P=0.049)。本文病例1，既往无结核病史，胸片无陈旧性肺结核征象，自2013年起长期规律使用ICS，2015年于该院治疗期间两次抗酸染色发现大量抗酸杆菌，考虑为ICS使用相关的继发性肺结核。病例1在病程初期痰抗酸染色阴性，干扰了肺结核的早期诊断，可能与患者痰标本非深部标本有关。后期在支气管肺泡灌洗液中检出大量抗酸杆菌，也证实了深部气道分泌物标本对病原学诊断的重要性。因此，在使用ICS的COPD人群进行痰标本实验室检查时，需仔细鉴别标本来源。有条件进行支气管镜检查的患者可考虑进行支气管肺泡灌洗液检查，若无法耐受支气管镜检查，可考虑进行诱导痰获取深部痰标本，避免漏诊ICS相关肺结核。
陈旧性肺结核患者长期使用ICS将增加肺结核复燃风险。Kim等[5]回顾性队列研究显示，在合并陈旧性肺结核的COPD患者中，使用ICS组相较于其他药物治疗组肺结核复燃的比率明显增加[8.6%(12/139) VS 1.8%(2/114)，P<0.001]。本文病例2、3均为既往肺结核患者，在ICS治疗后出现肺结核临床症状和/或相关阳性实验室结果，且无糖尿病、成人获得性免疫缺陷等自身免疫缺陷性疾病；
与上述学者观点一致，笔者考虑病例2、3为使用ICS引起的肺结核复燃。
全球COPD倡仪(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)2022将合并有结核分枝杆菌感染病史，无论既往是非活动性还是活动性肺结核均列为使用ICS的禁忌证[1]。我国《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》[3]中指出，对于合并结核分枝杆菌感染的COPD患者不推荐使用ICS，活动性肺结核为ICS使用的绝对禁忌证。因此，病例1、2、3在确诊继发性肺结核之后，均停用ICS。而对于病例2此类中重度COPD合并陈旧性肺结核患者，无ICS使用的强指征，ICS治疗需谨慎，在启动吸入治疗时可优先考虑无ICS方案，如长效支气管扩张剂；
随访过程中治疗调整可优先考虑其他药物或改善因素，如联合使用两种长效支气管扩张剂或肺康复治疗等。
Wang等[9]流行病学研究结果显示，我国4.8%的GOLD Ⅲ～Ⅳ级COPD患者合并有结核病史。对于合并陈旧性肺结核、同时具有使用ICS强指征的COPD患者，如本文病例3，是否应使用/停用ICS，如何选择、决定药物剂型与用量已成为COPD治疗中不可忽视的问题。欧洲呼吸协会强烈建议[10]，不应在血嗜酸性粒细胞计数≥300/μL的患者中停用ICS，对于停用ICS的COPD患者则应使用1种或2种长效支气管扩张剂进行治疗。由于陈旧性肺结核患者临床表现隐匿，易诊断为已愈合的病灶而被忽视；
此外，在陈旧性肺结核患者中，部分有或无免疫受损人群具备PPD阳性或强阳性或具备结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection, LTBI)的证据，应被归类为非活动性肺结核患者，该类人群发展为活动性肺结核风险高，应接受同LTBI一致的预防性化学抗结核或免疫性治疗[11]。因此，笔者认为具备ICS使用强指征的COPD患者启动治疗前，应仔细询问结核病史，完善、监测结核病原学检查(痰涂片抗酸染色显微镜检查、分枝杆菌培养和核酸检测)及结核分枝杆菌感染检查(PPD皮肤试验、新型结核菌素皮肤试验、γ-干扰素释放试验)。若诊断为非活动性肺结核应预防性治疗后再予以ICS治疗；
若上述检查均为阴性，可考虑使用相对低剂量的ICS剂型。但对于合并陈旧性肺结核的COPD患者，ICS的药物用量、疗程及具体监测指标，仍需要多中心、大样本的随机对照试验提供参考与指导。
综上所述，在COPD的临床诊疗工作中，需警惕ICS相关肺结核发生，应详细询问病史、积极完善相关检查，以早期发现合并的结核分枝杆菌感染或既往陈旧性肺结核。COPD合并陈旧性肺结核患者，应谨慎使用ICS，并严密监测病程。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。
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