韦 卉 李烨华 潘珏蓉 蒙文霞 罗柳华
(柳州市人民医院产科，广西柳州市 545006)
近年来，随着生活习惯和工作环境的变化，女性先兆流产的发生率越来越高[1]。先兆流产多发生在孕早期，患者以少量阴道出血伴有轻微腰痛或腹痛等为主要表现，如果症状加重，极易发展为自然流产，对患者的身心健康产生严重的不良影响[2]。若能及时采取保胎治疗，孕早期先兆流产患者则可继续妊娠。但有部分患者经保胎治疗后仍然难以避免发生流产，出现不良妊娠结局。目前临床上尚无十分有效预测先兆流产患者保胎效果的指标，因此，积极探讨相关预测指标以指导临床工作对减少保胎失败的发生具有重要意义。
抗滋养层细胞膜抗体(anti-trophoblast antibody，ATA)可对孕妇与胎儿之间的免疫平衡产生影响[3]；
糖类抗原12-5(carbohydrate antigen 12-5，CA12-5)是一种糖蛋白，在孕早期其水平升高程度与子宫底蜕膜的破坏程度密切相关[4]；
而雌二醇、孕酮分别代表卵巢分泌的雌激素和孕激素。有研究表明，抗滋养层细胞膜抗原IgG类抗体与不明原因早期流产有密切的关系[5]；
CA12-5可用于评估先兆流产患者的保胎效果[6]；
而雌二醇和孕酮的水平变化与保胎治疗效果亦有密切关系[7-8]。这些研究表明上述指标可能对先兆流产患者的保胎效果具有一定的预测作用，而ATA阳性、血清CA12-5、雌孕激素水平联合检测能否提高孕早期先兆流产患者保胎效果的预测效能，尚需进一步探讨。本研究探讨孕早期先兆流产患者ATA、CA12-5、雌孕激素水平及其对保胎失败的预测效能，为保胎治疗的评估、降低临床保胎失败率提供参考依据。
1.1 临床资料 选取2018年7月至2020年6月我院收治的141例孕早期先兆流产患者为观察组，另选取同期122例孕早期健康孕妇为对照组。纳入标准：(1)对照组均为孕检正常的健康孕妇，观察组患者符合《妇产科学》中关于先兆流产的诊断标准[9]；
(2)两组孕妇均处于孕早期，孕周≤12周；
(3)B超检查明确为单胎妊娠；
(4)自愿参与本研究并已签署知情同意书。排除标准：(1)宫颈的功能发育异常；
(2)子宫畸形；
(3)伴有子宫腺肌症、卵巢肿瘤等疾病；
(4)合并甲亢等严重内分泌疾病；
(5)有凝血功能障碍；
(6)既往有精神系统疾病；
(7)不能按时产检；
(8)习惯性流产。观察组孕妇年龄22～43(26.89±4.12)岁，确诊先兆流产时(入组时)孕周为6～12(8.17±1.38)周，其中初产妇78例、经产妇63例，孕前体质指数为16.12～29.21(25.32±4.12)kg/m2。对照组孕妇年龄21～41(27.68±3.72)岁，入组时孕周为5～12(7.96±0.42)周，其中初产妇65例、经产妇57例，孕前体质指数为17.28～30.59(26.21±5.09)kg/m2。两组孕妇的一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究已通过柳州市人民医院医学伦理委员会审查。
1.2 观察组患者的保胎治疗方法 嘱患者注意卧床休息、禁止性生活，合理指导其孕期饮食等事项；
给予地屈孕酮(荷兰苏威制药公司，进口药品注册证号：H20110211)口服，20 mg/次，2次/d；
同时给予维生素E胶囊(吉林省通化博祥药业股份有限公司，国药准字H22021633，5 mg)口服，100 mg/次，2次/d。治疗期间，密切关注患者的临床症状、性激素水平变化情况及胎儿发育情况，保胎失败则立即停药，保胎成功者待症状消失后，对药物进行逐渐减量。
1.3 ATA、CA12-5和雌孕激素水平的检测 于对照组孕妇孕检当天，于观察组患者入院第2天，分别抽取对照组孕妇或观察组患者的清晨空腹静脉血5 mL，静置后以3 000 r/min的转速离心10 min分离血清待检。采用ELISA检测血清ATA水平[相关试剂盒购自北京贝尔生物工程有限公司，批号：20185631、20196142；
全自动酶联免疫分析仪(BIOBASE2000)购自山东博科生物产业有限公司]，若样品孔OD值≥阴性对照孔2.1倍，则判断为ATA阳性。采用化学发光法检测血清CA12-5、雌二醇、孕酮水平，CA12-5定量检测试剂盒购自上海三抒生物科技有限公司(批号：20180429、20191128)，雌二醇测定试剂盒购自四川迈克生物科技股份有限公司(批号：0180534、0191034)，孕酮测定试剂盒购自四川迈克生物科技股份有限公司(批号：0180462、0190923)，全自动化学发光测定仪(迈克IS1200)购自四川迈克生物科技股份有限公司。
1.4 保胎效果的评价标准 (1)保胎失败：治疗后，若患者出现腰酸、腹痛等症状持续加重及阴道流血增多，且有妊娠物自阴道排出、妊娠反应消失，并经过B超检查显示胚胎发育停止、胎心搏动异常，则为保胎失败。(2)保胎成功：患者腰酸、腹痛症状逐渐缓解或消失，阴道流血停止，且经B超检查显示胚胎继续发育、胎心搏动正常，妊娠可正常进行至孕16周，则为保胎成功。
1.5 统计学分析 采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用成组t检验；
计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；
采用多因素Logistic回归模型分析ATA阳性及血清CA12-5、雌二醇、孕酮水平与孕早期先兆流产患者保胎失败的关系；
采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评价ATA阳性及血清CA12-5、雌二醇、孕酮水平预测孕早期先兆流产患者保胎失败的效能。以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 观察组与对照组ATA阳性率和血清CA12-5、雌孕激素水平的比较 观察组ATA阳性率和血清CA12-5水平均高于对照组，而血清雌二醇、孕酮水平均低于对照组(均P<0.05)，见表1。
表1 观察组与对照组ATA阳性率和血清CA12-5、雌孕激素水平的比较
2.2 观察组患者的保胎效果 观察组141例孕早期先兆流产患者中，有115例保胎成功(纳入保胎成功组)，26例保胎失败(纳入保胎失败组)，保胎失败率为18.44%。
2.3 保胎成功组与保胎失败组临床资料的比较 保胎成功组与保胎失败组的年龄、孕周、生产史(初产妇、经产妇)及孕前体质指数比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。保胎成功组ATA阳性率和血清CA12-5水平均低于保胎失败组，血清雌二醇和孕酮水平均高于保胎失败组(均P<0.05)。见表2。
表2 保胎成功组与保胎失败组临床资料的比较
2.4 ATA阳性和血清CA12-5、雌孕激素水平与孕早期先兆流产患者保胎失败的关系 将表2中差异有统计学意义的指标作为自变量(赋值见表3)，以保胎效果作为因变量(保胎成功=0，保胎失败=1)进行多因素Logistic回归分析。结果显示，ATA阳性、血清CA12-5水平升高是孕早期先兆流产保胎失败的危险因素，血清雌激素和孕激素水平升高是孕早期先兆流产保胎失败的保护因素(均P<0.05)。见表4。
表3 变量赋值情况
表4 多因素Logistic回归分析结果
2.5 ATA阳性和血清CA12-5、雌二醇、孕酮水平对孕早期先兆流产患者保胎失败的预测效果 ATA阳性、血清CA12-5、雌二醇、孕酮水平四者联合预测孕早期先兆流产保胎失败的灵敏度均高于单一指标(χ2=10.884，P=0.001；
χ2=9.455，P=0.002；
χ2=8.089，P=0.004；
χ2=12.381，P<0.001)，曲线下面积(area under the curve,AUC)均大于单一指标(Z=2.742，P=0.009；
Z=3.310，P=0.001；
Z=1.945，P=0.043；
Z=3.785，P<0.001)，四者联合预测与单一指标预测的特异度差异均无统计学意义(χ2=0.404，P=0.525；
χ2=0.173，P=0.677；
χ2=0.000，P=1.000；
χ2=0.744，P=0.388)，见表5、图1。
表5 ATA阳性和血清CA12-5、雌孕激素水平对孕早期先兆流产患者保胎失败的预测效能
图1 不同指标预测孕早期先兆流产患者保胎失败的ROC曲线
先兆流产是产科的常见疾病，多发生于孕早期，其发病原因较多，除了与遗传因素有关，还与患者的内分泌情况、生殖器官畸形、周围环境、生活饮食习惯和情绪等密切相关。先兆流产的病理过程主要为胚胎绒毛与底蜕膜分离，而分离的胚胎组织极易被机体视为异物，排出体外造成流产，严重危害患者的身体健康。若积极采取保胎治疗，大多数患者的预后良好，可继续妊娠，但仍然有部分患者经治疗后依然保胎失败，最终导致流产。目前临床上暂无准确预测保胎失败的方法，多在不良妊娠结局发生后依靠影像学检查等予以判断[10]。因此，选取合适的指标对孕早期先兆流产患者进行保胎失败预测，对于临床指导保胎治疗意义重大。
本研究结果显示，观察组血清雌二醇、孕酮水平均低于对照组，ATA阳性率和血清CA12-5水平均高于对照组(均P<0.05)，提示与同孕期健康孕妇相比，孕早期先兆流产患者的血清雌孕激素水平降低，而ATA阳性率和血清CA12-5水平升高。相关研究显示，ATA阳性在某种程度上提示封闭抗体的不足，当封闭抗体不足时，孕妇可在孕早期发生流产，ATA阳性在有流产征兆的孕妇血清中明显升高，ATA阳性引起的免疫反应与自然流产密切相关[11-13]。CA12-5是一种糖蛋白，常作为宫颈癌的肿瘤学标志物。相关研究显示，在孕早期先兆流产发生的过程中母体血清CA12-5水平升高，其原因是母体蜕膜细胞被破坏，蜕膜细胞与滋养层细胞分离，导致胎盘复合体的CA12-5入血[14]。有研究表明，雌二醇在孕早期主要由卵巢产生，在孕早期能够反映胚胎的质量，而先兆流产者黄体功能差，因而产生的雌二醇较少[15]。孕酮在孕早期主要由受精卵的黄体和滋养细胞分泌产生，其对子宫的平滑肌细胞通透性有调控作用，对子宫肌纤维有松弛作用，而且还可以降低子宫的敏感性和兴奋性，减少甚至抑制子宫收缩，为胎儿的生长发育提供稳定的环境，先兆流产者受精卵相对不稳定，因而分泌的孕酮减少[16]。由此可见，ATA阳性、血清CA12-5水平升高及血清雌二醇、孕酮水平降低与孕早期先兆流产密切相关。
此外，本研究结果还显示，与保胎成功的孕早期先兆流产患者相比，保胎失败的孕早期先兆流产患者的血清雌二醇、孕酮水平均低于保胎成功组，而血清CA12-5水平及ATA阳性率均更高(均P<0.05)；
且多因素Logistic回归分析显示，ATA阳性、血清CA12-5水平升高为孕早期先兆流产患者保胎失败的危险因素，而血清雌二醇和孕酮水平升高为保护因素(均P<0.05)。这提示ATA阳性及血清CA12-5、雌孕激素的水平变化情况与孕早期先兆流产患者的保胎结局存在一定关系。既往相关研究显示，ATA阳性率、CA12-5水平越高，保胎失败的概率越大[17-18]。亦有学者认为，如果雌二醇水平上升迅速则表明胚胎良好发育，而如果雌二醇水平低下或者停止上升则表明孕期蜕膜反应不佳，卵巢的黄体功能不足，极易导致流产的发生，该指标对孕早期先兆流产保胎失败有一定预测作用[19]。此外，有研究显示，保胎治疗期间的孕酮水平对保胎结局也具有预测作用，且先兆流产保胎失败的患者孕酮降低幅度明显大于保胎成功的患者[20]。本研究结果与上述研究结果相符。本研究ROC曲线分析结果提示，ATA阳性及血清雌二醇、孕酮、CA12-5水平均对孕早期先兆流产患者保胎失败有一定的预测作用，但四者单独预测保胎失败的灵敏度均不甚理想。因此，我们分析4个指标联合预测孕早期先兆流产保胎失败的效能，结果显示四者联合预测的特异度与单一指标预测相当，但联合预测的灵敏度与AUC均高于单一指标预测(均P<0.05)，这可能是由于四者联合可相互弥补各自单独预测的不足，从而减少漏诊，因此预测效能更高。
综上，孕早期先兆流产患者血清雌二醇、孕酮水平降低，而血清CA12-5水平和ATA阳性率升高，且在保胎失败患者中的变化更为明显。上述4项指标均与孕早期先兆流产患者的保胎效果相关，均能有效预测孕早期先兆流产患者保胎失败情况，且四者联合预测的效能更高。加强对采用保胎治疗的孕早期先兆流产患者进行ATA、CA12-5、雌二醇、孕酮水平监控，不仅可以指导临床保胎治疗，而且可避免盲目保胎、浪费医疗资源。
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