吕 文 王 婷 何小凤
杭州市第七人民医院精神六科，浙江杭州 310012
精神分裂症是一种病因未明的精神疾病，临床以幻觉、妄想、情感、认知及行为障碍为主要表现，服用抗精神病药物是目前控制病情最有效的手段[1]，但仍有约30%的患者长期预后差，这些患者多残留精神症状，社会功能严重受损[2]。研究发现精神分裂症患者较正常人预期寿命短20 年左右，归因于抗精神病药物明显增加患者肥胖、糖尿病、高血脂、高血压等代谢综合征的风险[3]。精神分裂症临床治疗首选单一用药，但临床联合用药比例较高；
联合用药疗效及不良反应如何，目前尚未达成一致[4]。奥氮平和帕利哌酮是临床上常用的抗精神病药物，两者联用的疗效及对代谢的影响目前仍未完全明确。本研究拟探讨奥氮平联合帕利哌酮对精神分裂症患者疗效和代谢的影响，为临床用药提供参考。
1.1 研究对象
选取2018 年1 月至2020 年9 月于杭州市第七人民医院就诊的精神分裂症患者为研究对象。纳入标准：①符合《国际疾病分类》（第10 版）精神分裂症诊断标准；
②停用抗精神病药物半年以上或之前未服用过任何抗精神病药物；
③初中及以上学历，能配合完成阳性和阴性精神症状评定量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）测试。排除标准：①1 型或2 型糖尿病、高脂血症、高尿酸血症等代谢异常患者，严重的心、肺、肝、肾疾病患者；
②使用糖皮质激素、利尿剂、避孕药、他汀类或贝特类降血脂药等药物；
③近期使用氯氮平治疗患者：④年龄＜13 岁，或＞60 岁；
⑤既往病史提示服药依从性较差的患者。通过抽签法将患者分为A、B、C 三组：A 组患者予奥氮平片治疗，B 组患者予帕利哌酮缓释片治疗，C 组患者予奥氮平片联合帕利哌酮缓释片治疗。本研究经杭州市第七人民医院伦理审查委员会审批通过[批件号：（2017 年）伦审（006）号]。所有患者均签署知情同意书。
1.2 方法
A 组患者使用奥氮平片（注册证号：H20160496，生产厂商：Lilly del Caribe,Inc.，规格：5mg），初始治疗剂量5mg/d，晚上服用，根据疗效及不良反应调整药物剂量，超过10mg 时每日分两次服用，2～4周内达到治疗剂量，最大治疗剂量每日20mg；
B 组患者服用帕利哌酮缓释片（注册证号：HJ20160549，生产厂商：Janssen Cilag Manufacturing L.L.C.，规格：3mg），初始治疗剂量3mg/d，早上服用，每日1 次，逐渐加量，2～4 周达到维持剂量，最大剂量不超过12mg/d；
C 组患者联用奥氮平（5～20mg/d）和帕利哌酮缓释片（3～12mg/d），根据患者症状及不良反应在2～4 周内逐渐加至治疗剂量。分别在治疗前及治疗3 个月后检测三组患者的空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、血尿酸（blood uric acid，BUA）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）及低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL–C）水平，测量身高和体重并计算体质量指数（body mass index，BMI），进行PANSS 评分。
1.3 统计学方法
使用SPSS 25.0 统计软件进行数据分析处理。计量资料符合正态分布的使用均数±标准差（）表示，多组间及前后变化比较使用重复测量方差分析；
计数资料使用例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 三组患者的一般资料比较
本研究共入组132 例患者，10 例患者因药物不良反应等原因脱落，最终122 例患者完成研究，其中A 组45 例，B 组40 例，C 组37 例。三组患者的性别、年龄、受教育年限、病程比较差异均无统计学意义（P＞0.05），A 组和C 组患者的奥氮平日均剂量比较差异无统计学意义（P＞0.05），C 组患者的帕利哌酮日均剂量显著小于B 组（P＜0.01），见表1。
表1 三组患者的一般资料比较
2.2 三组患者治疗前后的相关代谢指标及PANSS评分比较
治疗前，三组患者的FBG、BUA、TC、TG、LDL–C、BMI 及PANSS 评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；
治疗3 个月后，三组患者的FBG、BUA、TC、TG、LDL–C、BMI 均显著高于本组治疗前，PANSS 评分显著低于本组治疗前（P＜0.05）；
治疗3 个月后，三组患者的BUA、TC、LDL–C、BMI比较差异均有统计学意义（P＜0.05），A 组和C 组患者的BUA、TC、LDL–C、BMI 均显著高于B 组（P＜0.05），见表2。
表2 三组患者治疗前后的相关代谢指标比较（）
表2 三组患者治疗前后的相关代谢指标比较（）
注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；
与同期B 组比较，#P＜0.05
精神分裂症是一种慢性疾病，约70%的患者需要长期药物治疗[5]。目前抗精神病药物的使用推荐以单一用药为主，然而高达2/3 的精神疾病患者联合用药治疗[6]。研究发现有34%的精神分裂症患者对除氯氮平以外的药物无效或疗效甚微，20%的精神分裂症患者单药治疗效果不佳[7]。联合用药有多种原因，如单一用药无法控制阳性症状、改善阴性症状、减轻锥体外系不良反应等[8]；
精神分裂症多合并焦虑、激越、失眠等症状，虽然苯二氮䓬类药物可控制这些症状，但长期使用会出现成瘾、认知功能下降及戒断反应，联合某些镇静作用强的抗精神病药物可改善这些症状，且不易出现成瘾和明显的戒断反应[9]。
奥氮平和帕利哌酮为第二代抗精神病药物，对精神分裂症阳性和阴性症状均有改善作用。奥氮平是一种多受体作用药物，容易引起代谢综合征和镇静作用；
帕利哌酮作用受体相对较少，锥体外系不良反应相对明显，与剂量呈正相关，另外还易引起泌乳素升高和月经紊乱。由于两者结构及作用受体存在一定差异，当单一用药效果不佳时，临床常将两者联用。
研究发现联合用药比单药治疗效果好，当从联合用药转变为单药时患者可出现症状反复、服药依从性变差、中断治疗比例增加，但锥体外系不良反应、认知功能和BMI 的变化并无区别[10,11]；
联合用药还可改善其他药物的不良反应，如联合阿立哌唑可改善氯氮平所致血脂升高、糖代谢异常等不良反应[12]，这可能与阿立哌唑对多巴胺D2受体和五羟色胺1A 受体有部分激动作用有关[13]。控制阳性症状需要阻断一定比例的多巴胺D2受体，因患者个体差异、药物代谢差异、药物之间相互作用、最大使用剂量限制等原因，单药有时难以完全控制症状，此时联合用药显示出更好的疗效[14]。
亦有研究发现联合用药不但未增加疗效，反而增加药物不良反应，如帕金森综合征、高泌乳素血症、性功能障碍、口水增多、镇静、认知功能受损、血糖升高等，降低患者服药依从性，增加患者经济负担[15]。大部分联合用药是因单药治疗效果不佳，当单药治疗不能达到预期疗效时需从多方面进行分析，首先是服药依从性，对服药依从性不佳的患者可使用半衰期长的药物或长效针剂，定期监测血药浓度；
其次由于个体差异，药物的代谢速度不同，检测药物代谢相关酶的活性可更好地精准给药；
另外，还需注意药物之间的相互作用和精神活性物质使用对疗效的影响，如吸烟、饮酒及咖啡均可影响药物浓度[16]。
本研究发现使用奥氮平片及帕利哌酮缓释片治疗3 个月后患者的BMI、FBG、TC、TG、LDL–C及BUA 均较用药前显著升高，提示两种药物对代谢均有影响。目前认为抗精神病药物所致代谢综合征可能与药物阻断多巴胺、组胺、乙酰胆碱、下丘脑食欲肽及肾上腺能等相关的多种受体有关[17]。治疗后三组患者的PANSS 评分均显著下降，但三组间比较并无显著差异，提示联合用药没有显著增加疗效。
综上所述，与单独使用奥氮平或帕利哌酮相比，奥氮平联合帕利哌酮不会增加精神分裂症患者代谢综合征的风险，但两者联用并未明显增加疗效，联合使用应慎重。
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