蒙冲 陈永倖 谢甜
1海南省人民医院 海南医学院附属海南医院内科,海口 570311;2海南省人民医院 海南医学院附属海南医院呼吸与危重症医学科,海口570311
原发性肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一,2018年中国肺癌新发病例和死亡病例分别约为77.4万和69万[1]。非小细胞肺癌 (non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)是肺癌中最常见的组织学类型,在所有肺癌病例中占比超过80%,由于缺乏有效的早期发现手段,加之NSCLC 的侵袭性较高,导致中国68%的NSCLC患者在就诊时已属Ⅳ期。化疗是治疗Ⅳ期NSCLC 的基石。目前含铂双药化疗方案是治疗Ⅳ期NSCLC 的传统标准方案,其中培美曲塞联合顺铂方案 (PP 方案)是Ⅳ期NSCLC患者系统性全身治疗的一线化疗方案之一,具有毒性反应较轻及疗效和患者耐受性较好等优势[2]。但研究表明Ⅳ期NSCLC 患者化疗的总体预后较差,标准的含铂化疗方案所对应的5年生存率不足5%[3]。因此,“高效低毒的治疗方案、获得长期生存”是Ⅳ期NSCLC 患者最迫切的需求。艾迪注射液是一种双相广谱抗癌中成药,有清热解毒、消瘀散结之功效,适用于Ⅳ期NSCLC。研究发现在化疗基础上加用艾迪注射液辅助治疗中晚期NSCLC,可减轻化疗不良反应及提高抗肿瘤疗效,并对机体免疫功能具有保护作用[4]。研究显示白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6等细胞因子参与了Ⅳ期NSCLC肿瘤炎性微环境及其调控[5]。有文献[6]报道外周血T 淋巴细胞亚群水平是反映Ⅳ期NSCLC患者机体免疫功能的重要指标之一。本研究对Ⅳ期NSCLC 患者采取艾迪注射液联合PP方案进行治疗,通过观察其抗肿瘤疗效以及其对患者血清IL-1β、IL-6和外周血T 淋巴细胞亚群水平的影响,探讨该治疗方案对Ⅳ期NSCLC 患者的保护作用,以期为Ⅳ期NSCLC治疗方案的优化提供客观依据。
1.1 研究对象 前瞻性研究。选取2016年1月至2020年1 月海南省人民医院收治的96 例Ⅳ期NSCLC患者,采取随机数字表法分成观察组和对照组,每组各48例。观察组,男31例,女17例,年龄(58.7±6.4)岁,年龄范围为43～75岁;病理类型:腺癌37例,鳞癌11例;卡氏功能状态量表(Karnofsky Performance Status,KPS)评分:70分17 例,80 分19 例,90 分12 例。对照组,男34例,女14例,年龄 (59.9±6.1)岁,年龄范围为42～75岁。病理类型:腺癌39例,鳞癌9例;KPS评 分:70 分18 例,80 分20 例,90 分10例。本研究经我院医学伦理委员会批准 (医论[2020]第230号)。2组一般资料比较差异无统计学意义,具有可比性。
1.1.1 诊断标准 NSCLC的临床及病理诊断标准均参照《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016年版)》标准执行[7],TNM 分期 (第8版)为Ⅳ期,即任何T、任何N 和M1a/b/c[8]。
1.1.2 纳入标准 (1)满足Ⅳ期NSCLC 的诊断标准;(2)首次确诊且接受化疗;(3)年龄40～75岁;(4)重要脏器 (心、肝、肾等)功能正常;(5)自愿签署知情同意书;(6)KPS评分＞60分。
1.1.3 排除标准 (1)正参加其他临床试验者;(2)无可测量的客观病灶;(3)近期有感染性疾病或急性疾病史者;(4)预期生存＜3个月;(5)既往有自身免疫性疾病史者;(6)存在其他肿瘤病史;(7)依从性差;(8)合并无法控制的胸腔积液。
1.2 治疗方法 对照组采取PP 方案化疗。(1)注射用培美曲塞二钠(德州德药制药,规格0.1 g/支)500 mg/m2,静脉滴注,d1;顺铂注射液 (江苏豪森药业,规格2 ml:10 mg)75 mg/m2,静脉滴注,第1天;(2)21 d为1个周期。观察组:在对照组基础上同期采用艾迪注射液(贵州益佰制药,规格10 ml/支)静脉滴注治疗,具体是50 ml加入450 ml 5%葡萄糖液中均匀混合后给药,连用14 d,间歇7 d后重复。连续治疗2个周期后评价2组疗效。所有观察对象均于化疗前0.5 h静脉滴注地塞米松20 mg预防性抗过敏、格拉司琼3 mg防治胃肠道反应;化疗同期若出现＞2级白细胞减少,则及时应用粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF),直至外周血白细胞数恢复正常;若出现＞2级血小板减少,则及时输注血小板。
1.3 疗效判定标准 抗肿瘤疗效评定标准参照文献[9]分为4 个等级,即完全缓解 (complete remission,CR)、部分缓解 (partial remission,PR)、病变稳定(stable disease,SD)和病变进展(disease progression,PD)。客观缓解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。临床获益率 (clinical benefit rate,CBR)=ORR+SD 率。
1.4 观察指标 (1)治疗前后采集入组患者空腹肘静脉血各5 ml,以1 000×g离心15 min,保留血清备用;运用电化学发光法(上海透景生命)测定血清细胞角蛋白片段19 (CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平,采取酶联免疫法 (上海研生实业)检测血清IL-1β、IL-6含量,操作均按说明书。(2)生活质量评估[10]:根据治疗前后KPS评分的改变情况将被调查者生存质量变化分为3个等级。治疗后KPS评分增加≥10 分者为 “提高改善”,评分增加或减少＜10分者为“稳定”,评分减少≥10分者为“降低”。(3)采用三色直接免疫荧光标记法检测所有患者治疗前后外周血T 淋巴细胞亚群 (CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平变化。(4)研究终点:自受试者入选之日起,采取电话、微信和门诊的方式对其进行追踪随访,每3个月至少随访1 次,记录终点事件,包括无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)。其中PFS是指从化疗开始至首次疾病进展的时间;OS即从化疗开始至死亡或末次随访时间。(5)不良反应评价:按NCICTCAE 4.0 (美国国立癌症研究所常见不良反应评价标准第4 版)将化疗不良反应分为0～4级[11],并统计2组各项毒性反应的2级及以上发生率。
1.5 统计学分析 采取SPSS 19.0统计软件分析数据,计量资料以表示,组间比较采用独立样本的t检验,治疗前后比较采用配对t检验,计数资料以例 (%)表示,组间比较采用χ2检验,等级资料行Wilcoxon秩和检验。采取Log-rank检验分析2组PFS和OS的差异性。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 2组临床疗效比较 观察组ORR、CBR 分别与对照组比较,差异均无统计学意义 (P＞0.05)。见表1。
表1 2组临床疗效比较 [例 (%)]
2.2 2 组血清肿瘤标志物及IL-1β、IL-6 水平比较 与治疗前比较,2组治疗后血清CYFRA21-1、CEA、IL-1β和IL-6浓度均显著下降(P＜0.05);但观察组下降幅度更大,观察组治疗后的血清肿瘤标志物CYFRA21-1、CEA 及IL-1β、IL-6水平均较对照组明显降低(P＜0.05)。见表2。
表2 2组血清肿瘤标志物及IL-1β、IL-6水平比较 ()
表2 2组血清肿瘤标志物及IL-1β、IL-6水平比较 ()
注:CYFRA21-1为细胞角蛋白片段19;CEA 为癌胚抗原;IL-1β为白细胞介素1β;IL-6为白细胞介素6;与治疗前比较,a P ＜0.05
2.3 2组生存质量比较 秩和检验显示:治疗后,观察组较对照组生存质量 (KPS 评分)的改善更显著(P＜0.05)。见表3。
表3 2组生存质量比较 [例 (%)]
2.4 2组外周血T 淋巴细胞亚群水平比较 观察组治疗前后外周血T 淋巴细胞亚群 (CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平变化差异无统计学意义 (P＞0.05)。对照组治疗后外周血CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均显著低于本组治疗前(P＜0.05),而外周血CD8+水平显著高于治疗前 (P＜0.05)。治疗后观察组CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+水平明显高于对照组,CD8+水平明显低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05),见表4。
表4 2组外周血T 淋巴细胞亚群水平比较 ()
表4 2组外周血T 淋巴细胞亚群水平比较 ()
注:与治疗前比较,a P ＜0.05
2.5 2组远期生存比较 末次随访日期2020年6月30日,中位随访时间为23 (5～51)个月。96例患者中5例(5.2%)失访,共有91例纳入最后生存统计,其中对照组45 例,观察组46 例。91例中存活22例(24.2%),其中对照组6例,观察组16例。对照组及观察组的中位PFS期分别为3.4个 月 (95%CI:2.78～6.21)、4.9 个 月(95%CI:2.96～7.04),组间比较差异有统计学意义(χ2值=4.149,P值=0.039)。对照组和观察组的中位OS分别为16.4个月(95%CI:10.59～25.73)、20.1个月 (95%CI:12.63～34.88),组间比较差异有统计学意义 (χ2值=3.947,P值=0.046)。
2.6 2组不良反应比较 2组均未见4级不良反应。观察组2～3级白细胞减少、血小板减少及胃肠道反应的发生率均显著低于对照组 (P＜0.05)。观察组2～3级局部静脉炎的发生率为与对照组比较,差异无统计学意义 (P＞0.05)。见表5。
表5 2组不良反应比较 [例 (%)]
NSCLC是肺癌中最常见的病理类型,大多数NSCLC患者在就诊时已达到Ⅳ期。化疗是Ⅳ期NSCLC患者不可或缺的治疗手段,其中以铂类为基础的双药化疗方案为首选。研究[12]发现与吉西他滨联合顺铂方案比较,PP 方案治疗非鳞癌NSCLC在疗效及降低毒性方面更优,患者耐受性更好,且可明显延长患者生存期。PP 方案中培美曲塞为多靶点抗癌叶酸拮抗剂,其抗肿瘤作用主要是通过作用于细胞复制所必须的叶酸依赖性代谢过程来实现的;顺铂是一种细胞周期非特异性细胞毒药物,其抗肿瘤作用则主要是通过与细胞内脱氧核糖核酸(desoxyribonucleic acid,DNA)产生链间或链内交联而抑制DNA 合成的途径来实现的。可见培美曲塞和顺铂的抗癌作用机制不同,两者联合在抗肿瘤上有协同作用。尽管含铂两药联合化疗方案是Ⅳ期NSCLC患者首选的治疗方案,但其总体疗效仍不能令人满意,且不良反应仍较大。故而如何增效减毒是当前恶性肿瘤综合治疗方案研究的一个重要课题。
近年来,越来越多的证据显示中医药在NSCLC化疗中起到了确切的增效减毒作用[13-15]。中医认为气虚血瘀、热毒内蕴是Ⅳ期NSCLC 的重要病因病机。艾迪注射液为纯中药制剂,主要是由4味药材(斑蝥、刺五加、人参、黄芪)经现代制药工艺精制而成的中药注射剂,有补肺消积、清热解毒、破血逐瘀、攻毒散结等功效,正切中Ⅳ期NSCLC之中医病机要点。药理研究[16-17]表明艾迪注射液具有直接杀伤和抑制癌细胞、提高机体应激能力、对抗放化疗所致的骨髓毒性(即在放化疗时有升高白细胞、血小板的作用)及增强机体免疫功能等广泛的药理作用。一项Meta 分析[18]显示NSCLC患者在一线化疗方案治疗基础上加用艾迪注射液治疗能进一步提高抗肿瘤疗效、改善生存质量及降低胃肠道反应的发生风险,此外在预防白细胞减少及血红蛋白下降方面也具有一定优势。因此本研究考虑在Ⅳ期NSCLC 患者PP方案化疗的基础上联合艾迪注射液治疗,以期达到增效减毒的效果。
本研究结果显示观察组ORR、CBR 分别为35.4%、85.4%,均高于对照组的29.2%、70.8%,提示艾迪注射液+PP 方案治疗Ⅳ期NSCLC 的抗肿瘤疗效优于单纯PP 方案,但差异无统计学意义,不排除本研究样本量较少的缘故。既往报道显示肿瘤标志物CYFRA21-1、CEA 是评价Ⅳ期NSCLC患者化疗效果的敏感指标[19]。本研究结果显示Ⅳ期 NSCLC 患者治疗后血清CYFRA21-1、CEA 水平均显著降低,且观察组血清中上述肿瘤标志物水平的下降更显著,这与本研究抗肿瘤疗效的结论基本一致,提示艾迪注射液配合PP化疗方案具有明显的协同抗肿瘤作用,可有效增强PP方案的抗肺癌效果。此外,本研究在分析艾迪注射液治疗Ⅳ期NSCLC 对患者KPS 评分和中位PFS、OS的影响时发现观察组比对照组对KPS评分的改善更显著,且中位PFS、OS较对照组均显著延长,表明Ⅳ期NSCLC 患者在PP方案治疗基础上加用艾迪注射液治疗能明显提高其生存质量,并可使患者在远期生存方面获益。从用药安全性的角度分析,观察组2～3级不良反应的发生率显著低于对照组,说明艾迪注射液能明显减轻PP化疗方案的不良反应。基于以上结果,笔者认为对于采用PP方案化疗的Ⅳ期NSCLC 患者而言,艾迪注射液是一种可靠的增效减毒剂。
有研究已证实炎症细胞因子参与了NSCLC 的发生发展[20]。IL-1β是一种促炎因子,可能通过上调其他炎症介质(如环氧化酶、趋化因子等)的表达、增强癌细胞的侵袭和迁移能力及产生免疫抑制等途径参与NSCLC的发生发展。IL-6是一种多效性细胞因子,具有促进癌细胞增殖、诱导肿瘤血管生成及诱导癌细胞产生耐药性等生物学活性。本研究结果显示,2组治疗后血清IL-1β和IL-6水平均显著降低,且观察组血清中以上炎症因子浓度的下降更显著。王明雪等[21]研究发现艾迪注射液具有良好的抗肿瘤作用,这可能与艾迪注射液能使IL-6、肿瘤坏死因子-α等细胞因子向更有利于机体状况的方向表达有关。据此笔者推测进一步下调Ⅳ期NSCLC患者血中IL-1β和IL-6的表达水平可能是本研究在PP方案化疗基础上加用艾迪注射液治疗能实现增效的关键原因之一。有文献[22]报道Ⅳ期NSCLC患者存在明显的T 淋巴细胞亚群免疫功能紊乱,使机体抗肿瘤免疫无能或低下。本研究显示对照组患者采取PP方案化疗后其外周血T 淋巴细胞亚群比例失衡进一步加重,这与既往报道[23]基本一致,说明PP 化疗方案会进一步抑制Ⅳ期NSCLC患者的细胞免疫功能,从而不利于化疗效果的巩固。近些年研究[17,24]表明艾迪注射液不仅能直接杀死和抑制肺癌细胞,还可通过诱导淋巴细胞增殖、提高细胞免疫功能等途径,来增强NSCLC患者机体的抗肿瘤免疫反应。本研究结果显示观察组治疗前后外周血T 淋巴细胞亚群水平变化不明显,提示艾迪注射液的免疫增强作用能改善PP化疗方案所致的免疫抑制,这或许是本研究在PP方案化疗基础上加用艾迪注射液治疗可提高及巩固化疗效果的另一重要原因。
综上所述,艾迪注射液对PP化疗方案有明显的增效减毒作用,可进一步抑制Ⅳ期NSCLC 患者血清IL-1β、IL-6的表达,提高机体免疫功能,并可改善远期生存。艾迪注射液有望成为PP化疗方案治疗Ⅳ期NSCLC的一种不错的增效减毒剂。但本研究结论尚需大规模临床试验加以进一步验证和补充。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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