邹泰基 彭 涛
利拉鲁肽治疗2型糖尿病的研究现状
邹泰基1彭 涛2
（1.广西中医药大学研究生院，广西 南宁 530001；
2.柳州市中医医院（柳州市壮医医院），广西 柳州 545001）
近些年，全球糖尿病（diabetic mellitus，DM）患病人数一直在大幅度增加，T2DM已经成为威胁人类健康的世界性公共卫生问题。而既往临床上常常通过口服双胍类、磺脲类以及α-糖苷酶抑制剂类等药物治疗此病，或者通过胰岛素类药物以达到控制血糖目的，虽然可以在一定程度上改善患者症状，延缓病情，但仍存在一定局限性。而利拉鲁肽（Liraglutide），作为GLP-1受体激动剂中的代表性药物，能有效降低患者血糖水平，控制血糖波动范围及变异幅度，显著改善胰岛β细胞功能。文章通过检索近年来国内外相关文献，对其降糖机制、临床应用以及不良反应作一综述，为临床合理用药及降糖药物开发提供参考。
利拉鲁肽；
胰高血糖素样肽-1受体激动剂；
药物治疗；
2型糖尿病；
不良反应
当前，人们的饮食结构向着高糖高脂高热量的方向发展，随之2型糖尿病（T2DM）人数有所增加，平均增长率高达11.6%。T2DM是一种以高血糖及多系统、多器官靶向性损坏为临床特征的代谢紊乱综合征，致残率极高。据IDF“全球糖尿病地图”显示，我国成人中约有1.164亿糖尿病患者以及4.934亿糖尿病前期患者，而2019年因糖尿病以及其并发症导致的死亡人数约为420万人。该病不仅对人体的身心健康带来消极影响，同时也给社会带来巨大的经济负担。在糖尿病相关医疗支出中，中国以1090亿美元位居世界第二[1]。目前临床上常用的治疗药物，一般分为双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、促糖排出药（SGLT-2抑制药）、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂（DPP-4）、α-糖苷酶抑制剂类、胰岛素（INS）及类似药物等[2]。但是传统药物大多有着不同的局限性，安全性大小不一，例如长期服用噻唑烷二酮类药物可能会诱发心力衰竭、骨折等疾病[3]，而服用双胍类以及α-糖苷酶抑制剂类药物部分的患者会出现腹胀、呕吐、腹泻、恶心等消化道症状。此外，胰岛素类与磺脲类药物的常见不良反应均为低血糖，二者不宜联用[4,5]。如今临床在治疗糖尿病的药物治疗方面取得较大进展，利拉鲁肽（Liraglutide）作为一种新型注射用的促胰岛激素GLP-1类似物，2009年7月在欧盟首次上市，2011年进入中国市场，其降糖效果获得来自国内外临床医师的肯定，逐渐成为近年来研究防治T2DM的新靶点[6]。现本文就利拉鲁肽治疗T2DM的降糖机制、临床应用以及不良反应的研究现状进行综述，为临床合理应用利拉鲁肽提供科学依据。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是人体内由胰高血糖素原基因表达的一种内源性多肽，主要由结肠、回肠中的L细胞分泌，与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）同属于肠促胰素家族，二者对比见表1。但后者对胰岛α、β细胞的作用较弱，另具有促进胃肠道脂肪酸吸收的作用，前者则可以根据患者体内血糖水平变化，按需促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并抑制胰高血糖素的分泌，从而发挥降血糖的目的[7]。GLP-1的餐后分泌呈双相性，常在进食后30 min、60 min～120 min出现[8]。GLP-1作为一种内源性受体激动剂，一般通过与GLP-1受体（GLP-1R）相结合产生生物效应，GLP-1受体大多分布在胰腺，其余分布于肾脏、心脏、胃、肺、垂体以及中枢和外周神经系统，作用范围广。但二肽基肽酶（DPP-4）降解，半衰期仅2 min～3 min[9]。医学界研发者为了弥补内源性GLP-1半衰期短的不足，主要采用两种方法，即GLP-1RA和DPP-Ⅳ抑制剂，而利拉鲁肽则是GLP-1RA中的佼佼者，与人体天然GLP-1的氨基酸序列高度同源，基本保留了GLP-1的关键生物活性。并且利拉鲁肽主干上有一个脂肪酰基，有助于相对延长其生物半衰期。其分子式为C172H265N43O51，相对分子质量为3751.20。其化学结构式详见图1。大多学者认为利拉鲁肽降糖机制如下：当血糖水平升高时，利拉鲁肽与胰腺GLP-1R结合，进而激活受体偶联的Ｇ蛋白，使腺苷酸环化酶（AC）活化，诱导β细胞内第二信使cAMP合成增加。此时cAMP依赖蛋白激酶Ａ（protein kinase A，PKA）以及鸟嘌呤核苷酸交换因子（Epac2）也随之激活，关键蛋白被磷酸化，最终上调β细胞内胰岛素基因（胰腺十二指肠同源盒因子1，Pancreatic and duodenal homeobox 1，PDX-1）的转录水平；
cAMP持续增加时，细胞膜的K＋通道会关闭，细胞膜去极化，进而诱发电压依赖的Ca2＋通道开放，Ca2＋内流，促进线粒体合成ATP，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，减少肝糖原的分解，抑制肝细胞葡萄糖输出，降低餐后血糖水平；
除此之外，利拉鲁肽还可以直接抑制胰岛α细胞合成和分泌胰高血糖素；
促进β细胞增殖，抑制β细胞凋亡；
增强机体中枢性饱食感及延缓胃排空。综上途径，利拉鲁肽在临床应用中不仅降糖效果显著，而且具有减肥、降压、降脂、心血管保护、肾脏保护等作用[10,11]。
表1 GLP-1与GIP对比图
GLP-1GIP 所在部位回肠、结肠（L细胞）十二指肠、空肠（K细胞） 主要作用部位胰腺α、β细胞胰腺β细胞、脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞 促进β细胞增殖是是 延缓胃排空是否 减少食物摄入是否 抑制餐后胰高糖素分泌是否 促进胰岛素分泌强弱 作用途径均经特异受体介导
图1 利拉鲁肽化学结构图
2.1 单一用药
利拉鲁肽可以单独作为T2DM的二线治疗药物，也可与其他口服降糖药联合使用，但不能作为胰岛素替代品用于1型糖尿病的治疗。假如T2DM患者存在其他药物禁忌证或血糖经他药控制不佳的情况，可以使用利拉鲁肽行二线治疗。欧阳健等[12]选取100例T2DM患者，随机分为观察组与对照组，各50例。在常规对症治疗的基础上，对照组加予盐酸二甲双胍片治疗，观察组增加利拉鲁肽注射剂治疗。3个月后，对比及分析两组治疗前后的HbA1c、血糖、体重指数（BMI）及TG等实验数据，观察组治疗后的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、BMI及甘油三酯（TG）均低于对照组。而王晶璞等[13]的临床对照实验选择内分泌门诊确诊的81例初诊肥胖T2DM患者作为研究对象，随机分为两组，对照组40例给予二甲双胍治疗，观察组41例给予利拉鲁肽治疗，经治疗后比较两组血糖、体重指数（BMI）变化情况以及血清肝酶指标，结论指出利拉鲁肽治疗T2DM具有良好的降糖效果，兼具减重、调脂等作用，促进机体代谢的改善，故一般推荐超重、肥胖的糖尿病患者使用。
2.2 联合用药
2.2.1 与二甲双胍联用
李颖[14]选取102例T2DM患者，随机对半分为观察组与对照组。对照组给予二甲双胍口服治疗，观察组在对照组基础上加用利拉鲁肽注射剂治疗。用药4周后，比较及分析两组用药后的FPG、2hPG、HbA1c、BMI、空腹胰岛素（FINS）、空腹C肽（FC-P）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛素分泌指数（HOMA-β）、不良反应发生率等指标，观察组FPG、2hPG、HbA1c、BMI均低于对照组，且观察组FINS、FC-P、HOMA-IR、HOMA-β均优于对照组。孙文波等[15]以66例肥胖T2DM患者为观察对象，随机分为对照组、试验组，分别对应实施二甲双胍治疗、二甲双胍+利拉鲁肽治疗，经治疗后比较两组患者的糖代谢水平、胰岛β细胞功能情况以及脂肪率。结果指出利拉鲁肽注射液联合二甲双胍治疗肥胖T2DM患者，具有良好的临床疗效，不仅可以有效控制体重及血糖水平，还可以明显改善胰岛β细胞分泌功能，调节脂肪细胞因子，加强血管内皮功能。
2.2.2 与磺脲类药物联用
俞俊萍[16]选取96例DM患者，再随机对半分为研究组和对照组，每组48例（对照组患者给予常规治疗，研究组患者在对照组基础上采用利拉鲁肽联合格列美脲进行治疗）。疗程结束后比较两疗法对患者血糖指标、36条目健康量表（SF-36评分）的影响，结论指出研究组BMI、HbAlc、2hPG、FPG均低于对照组。而研究组SF-36评分高于对照组。经分析可知利拉鲁肽+格列美脲治疗DM效果显著，能够有效调控患者血糖水平。而谭秋玲等[17]则是以120例2型糖尿病患者作为研究对象，单组60例，对照组给予二甲双胍+格列齐特治疗，观察组在对照组基础上加用利拉鲁肽治疗。结果显示观察组与对照组患者降糖总有效率分别为93.3%、70.0%。据上可知，利拉鲁肽联合二甲双胍、格列齐特治疗T2DM，对病人的血糖情况改善作用显著，疗效可靠，且不增加不良反应，可予以推广。
2.2.3 与α-糖苷酶抑制剂类联用
陈丹[18]则是以α-糖苷酶抑制剂类药物为切入点，取200例肥胖T2DM患者为实验对象，随机对半分为二组，对照组予以阿卡波糖治疗，观察组在前者基础上加用利拉鲁肽治疗。结果表明治疗后观察组BMI、HbAlc、2hPG、FPG以及胰岛素抵抗指数水平均低于对照组。上述联合方案可有效降低体内葡萄糖和体质量水平，改善胰岛功能，效果优于单一药物治疗。尤冬清等[19]则是从伏格列波糖入手，将广东药科大学药学院收治的50例T2DM患者作为研究对象，随机分为对照组和试验组，每组25例。其中，对照组给予利拉鲁肽治疗，试验组在对照组的治疗基础上加用伏格列波糖辅助治疗。经治疗后，试验组临床总有效率明显高于对照组患者（96.00%/76.00%）。此外，两组患者治疗后的胆固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平均较前明显下降，并且试验组均低于对照组。由此可知，T2DM患者应用伏格列波糖联合利拉鲁肽治疗的临床效果显著，不仅可以降低患者血糖水平，还可调控患者的血脂水平。
2.2.4 与SGLT-2抑制剂类联用
陈菡等[20]选取40例T2DM患者作为研究对象，随机分为A组与B组，各20例。A组给予达格列净治疗，B组在A组的基础上加用利拉鲁肽治疗。疗程结束后，分析数据可知B组HbAlc、血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）均低于治疗前，且明显低于A组。由上可知SGLT-2抑制剂联合GLP-1受体激动剂治疗T2DM的降糖、调脂、降低体质量效果显著[21]。骆丽娅等[22]从卡格列净着手，自三门峡市中心医院就诊病人中选取80例肥胖型2型糖尿病患者作为研究对象，将其随机分为观察组和对照组，两组均采用常规治疗。对照组采用卡格列净治疗，观察组在对照组基础上加用利拉鲁肽治疗，治疗疗程为2个月。结果显示，观察组的T2DM综合控制率（95.00%，38/40）高于对照组（77.50%，31/40）。研究结果显示上述联合方案治疗肥胖型T2DM效果突出，可改善患者胰岛功能，并有利于控制病人体质量，安全性较好。
2.2.5 与胰岛素类联用
孙李永眷[23]取140例肥胖T2DM患者作为研究对象，根据随机数字表法对半分为观察组与对照组，对照组单用胰岛素治疗，观察组予以胰岛素联合利拉鲁肽治疗。治疗后，观察组HbAlc、2hPG、FPG均低于对照组。除此之外，观察组LDL-C、TG以及TC水平同样低于对照组。郭继宽[24]的研究项目结论同样指出研究组（门冬胰岛素30注射液）有效率90.91%比对照组（利拉鲁肽+门冬胰岛素30注射液）75.00%高。此外，初诊肥胖2型糖尿病病人在利拉鲁肽配合胰岛素强化治疗方案中获益颇多。王艳楠[25]据此入手，从北部战区总医院就诊病人中选取80例初诊肥胖T2DM患者作为研究对象，分为观察组和对照组，其中对照组予以胰岛素强化治疗，观察组在对照组的基础上加用利拉鲁肽，比较二组的血糖水平、血脂代谢指标以及生物学指标。结果显示观察组的血糖水平、血脂代谢指标、生物学指标均低于对照组。这进一步佐证了利拉鲁肽配合胰岛素强化治疗方案在初诊肥胖2型糖尿病病人中有着显著优势。故而T2DM患者采用胰岛素注射液联合利拉鲁肽进行治疗，可以有效控制血糖水平，降低发生不良反应，并且改善生活质量，具一定临床应用价值，值得研究及推广。
利拉鲁肽的不良反应总发生率较低，常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻、上呼吸道感染等，其中胃肠道不良反应（GIAR）多发生在用药的第一周，大部分患者可耐受，不除外剂量因素相关的可能性[26]。而张冬琴等[27]基于用回顾性研究方法，以某院首次使用利拉鲁肽的2型糖尿病患者为研究对象，依据1个疗程（3个月）内是否发生GIAR分为两组。结合两组病人的一般资料、检验指标以及用药情况，采用Logistic回归分析方法筛选T2DM患者使用利拉鲁肽致GIAR的独立危险因素。其中伴有消化道疾病[OR=3.469，95%CI（1.226，9.817），P=0.019]是2型糖尿病患者使用利拉鲁肽治疗中致GIAR的独立危险因素。由此可知，伴有消化道疾病是造成2型糖尿病患者发生GIAR的独立危险因素，需要制定合适的给药方案。洪玉清等[28]也曾报道一例利拉鲁肽疑致肌酸激酶呈进行性升高的病例，但未伴发肌肉酸痛、心悸、胸闷等不适症状，停药后可恢复至正常水平。此外，董士超等[29]通过检索获近十年中CNKI、万方、VIP、PubMed以及Web of Science等国内外数据库中的相关利拉鲁肽ADR文献，对其进行整理分析。统计分析结果显示50岁以上T2DM患者ADR发生率较高（11例，68.75%）。并且不良反应多发生于6个月内，可累及多个组织或器官，其中以消化系统损害（31.25%）、皮肤及附件系统损害（18.75%）以及肝胆系统损害（18.75%）为主。因此，临床工作中使用利拉鲁肽需要加强用药监护，密切防范ADR的发生，尤其密切关注老年T2DM患者、肝肾功能不全及既往存在药物过敏史的患者。至于利拉鲁肽与急性胰腺炎、急性肾衰竭之间的联系，仍需要大量的动物实验及临床观察予以佐证，值得深入研究。
总而言之，利拉鲁肽作为一种新型注射用降糖药，无论单独使用抑或是联合其他药物治疗2型糖尿病均具有良好的疗效，能降低心血管不良事件的发生风险，以及延缓其他器官并发症的发生，在一定程度上弥补了其他降糖药物的不足，为T2DM临床用药提供更多选择。但是，“长期服用利拉鲁肽有无其他新增不良反应”“高剂量利拉鲁肽对非肥胖型T2DM患者的疗效及安全性”“利拉鲁肽相关性胰腺炎的追踪与管理”“又或者是利拉鲁肽应用于阿尔茨海默病、非酒精性脂肪肝以及胆固醇结石等其他疾病的相关机制”“利拉鲁肽与中医药联合方案的临床观察”“利拉鲁肽应用于精神疾病的临床研究及其作用机制”“利拉鲁肽药物利用评价标准的建立与应用”等问题需要更多的前瞻性研究或回顾性分析，动物实验或临床对照实验，以提供丰富的科学数据评估利拉鲁肽临床治疗中的获益与风险。因此，学界应在未来开展大样本、长时间的研究，以期为利拉鲁肽的临床合理应用提供科学依据，从而使T2DM患者获得最大的治疗效益。
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Research Status of Liraglutide in the Treatment of Type 2 Diabetes
In recent years, the number of patients with diabetes mellitus (DM) worldwide has been increasing significantly, and T2DM has become a worldwide public health problem threatening human health. In the past, it is often treated by oral metformin, sulfonylureas and α-glucosidase inhibitors, or insulin drugs to control blood glucose. Although it can improve the symptoms of patients and delay the disease to a certain extent, there are still some limitations. Liraglutide, as a representative drug in GLP-1 receptor agonist, can effectively reduce the blood glucose level of patients, control the range of blood glucose fluctuation and variation, and significantly improve the function of islets β cell function. This article reviews its hypoglycemic mechanism, clinical application and adverse reactions by searching the relevant literature at home and abroad in recent years, so as to to provide references basis for clinical rational drug use and hypoglycemic drug development.
Liraglutide; glucagon-like peptide-1 receptor agonist; drug therapy; type 2 diabetes; adverse reaction
R587
A
1008-1151(2022)09-0112-04
2022-04-12
邹泰基，男，广西中医药大学研究生院在读硕士研究生，研究方向为临床内分泌学、中医内科学、药理学。
彭涛，男，柳州市中医医院（柳州市壮医医院）主任医师，硕士研究生导师，博士，研究方向为内分泌疾病基础与临床研究。
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