任甫卿 陈 路 程苗苗 郝慧霏 陈志刚 韩 刚
(北京中医药大学东方医院，北京，100078)
痴呆是指任何足以严重干扰独立的日常功能的认知能力下降。痴呆被描述为一种综合征，而不是一种特定的疾病。痴呆的原因多种多样，包括原发性神经病，神经精神病和全身性疾病[1]。一项流行病学调查发现，我国65岁以上人群中痴呆症患病率高达5.14%[2]。传统的治疗方法主要包括药物与非药物干预，非药物干预需要专门的临床医师对患者和家人进行纵向护理、持续咨询和心理社会支持，消耗较高的医疗成本，使许多家庭甚至社会均受其累[3]。目前认为胆碱酯酶抑制剂是治疗轻度、中度痴呆的一线药物，其中以多奈哌齐的临床试验证据最充分，但远不能满足临床需求[4-5]。近年来研究表明，中医药能从多途径、多靶点综合治疗该疾病[6-7]。口服中成药以其简便、效著、安全、不良反应小的独特优势在临床上被广泛应用，但因其种类繁多，且缺乏药物之间比较的随机对照试验，给临床医师的用药选择带来不便。网状Meta分析能为多种干预措施的比较提供可能，并对不同干预措施疗效及安全性进行排序，从而给出最佳的治疗方案[8]。
1.1 文献来源 在国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database，CCD)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine，CBM)，EMbase、Pubmed、Cochrane Library、Web of Science数据库中进行系统搜索，并查询ClinicalTrials.gov临床注册系统，本研究搜索1976年6月至2020年9月文献。
1.2 检索策略 使用了主题词与自由词结合的方式，中文检索词采用中成药、中药、片、丸、散、颗粒、胶囊、口服液、多奈哌齐、安理申、老年痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默病；
英文检索词采用“Senile dementia”“Alzheimer′s disease”“Vascular dementia”“Chinese patent medicine”“Traditional Chinese medicine”“Donepezil”等。
1.3 纳入标准 研究类型为随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)。研究对象为明确诊断为痴呆的患者，其诊断主要参照美国《精神疾病诊断和统计手册》，年龄≥18岁，性别、种族和国籍不限[9]。干预措施：观察组采用多奈哌齐联合口服中成药(需经药品监管部门批准上市且药品说明书中提及可以治疗痴呆)治疗；
对照组采用多奈哌齐或多奈哌齐联合口服中成药治疗；
患者的诊疗方案、药物剂量、干预时间、评价指标、治疗疗程没有限制。结局指标分为主要和次要结局指标，主要结局指标为临床有效率，次要结局指标包括简易精神状态检查(Mini Mental Status Examination,MMSE)评分、不良反应或不良事件[10]。
1.3 排除标准 非RCT、病例对照研究、队列研究、自身对照试验；
全文无法获取的研究；
数据无法提取、不完整或有严重错误的研究；
干预措施未采用中成药，或采用非中成药外的自拟中药汤剂治疗；
专家经验、个案报道、文献综述；
动物实验。
1.4 纳入研究的方法学质量评价 2名审稿人分别筛选了标题/摘要和随后的全文文献。与第3名研究员讨论分歧，并在达成共识后进行调整。所有纳入的随机对照试验均采用Cochrane系统评价手册[11]对方法学质量进行评估，并报告了6个方面的偏倚风险：选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚、其他偏倚。使用“低风险”“高风险”或“不明确风险”3个级别评估每个项目的质量。
1.5 统计数据分析 运用STATA16.0软件绘制网络关系图，由于单位相同，二分类变量采用比值比(OR)，连续性变量采用均差(MD)作为测量指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI；
使用经过校正的漏斗图比较研究间的小样本效应，评价纳入文献的发表偏倚。将所有试验拆分成可能组合的双臂试验(包括三臂及以上试验)，录入ADDIS1.16.8软件制作后续网状Meta分析的准备数据。运用ADDIS软件建立贝叶斯模型进行网状Meta分析，设置迭代次数为20 000，采取4条马尔科夫链来拟合，通过计算规模缩减因子(Potential Scale Reduction Factor，PSRF)来定量分析模型收敛程度，趋于1.00提示收敛程度满意，绘制等级图。
2.1 文献检索结果 图1显示了文献筛选流程图。初步检索出650篇相关文献。其中重复文章352篇，剩余298篇通过阅读题目/摘要排除255篇，最终纳入26篇文献均为中文。
图1 文献筛选流程
2.2 纳入研究的基本特征 共纳入26项研究均为双臂研究，包括2 186例痴呆患者，其中观察组1 097例，对照组1 089例。最大样本量 143例，最小样本量48例。共纳入13种药物：1多奈哌齐，2天智颗粒，3复方海蛇胶囊，4六味地黄丸，5养血清脑颗粒，6益智健脑颗粒，7益智聪脑颗粒，8银杏酮酯滴丸，9灯盏生脉胶囊，10华佗再造丸，11复方丹参片，12复方丹参滴丸，13脑血疏口服液。纳入研究的基本特征见表1。
表1 纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的质量评价 26项研究基线具有可比性，所有报告均使用MMSE评分来评估患者预后。12项研究采用随机数字表法进行随机分配[13，15，20，22-26，32-33，36]，故评定为“低风险”；
其余14项研究仅提及随机，未具体说明随机分配方案，故评定为“不确定风险”。所有均未提及随机分配方案隐藏和盲法，故评定为“不确定风险”。1项研究结果数据不完整，失访病例未纳入统计分析，故评定为“高风险”[15]；
其余研究数据皆完整，故评定为“低风险”。所有文献报告偏倚和其他偏倚来源均为不清楚。纳入研究质量评价见图2。
图2 纳入研究质量评价
2.4 临床有效率
2.4.1 证据网络 如图3所示，18项研究报告了11种口服中成药的临床有效率，无闭合环形成，无需进行一致性检验。图中圆点大小代表样本量的大小，线的粗细代表研究数量的多少。结果表明，天智颗粒联合多奈哌齐与多奈哌齐治疗比较的研究数目最多(4个RCTs)、样本量最大(n=284)，纳入研究对象数目最多的干预措施为多奈哌齐(n=764)。
图3 临床有效率的证据网络
2.4.2 发表偏倚 校正-比较漏斗图显示不同的2种干预措施直接比较，由不同颜色的点表示。校正-比较漏斗图对称度不佳，提示可能存在一定的发表偏倚和小样本效应。见图4。
图4 临床有效率校正-比较漏斗图
2.4.3 网状Meta分析 网状Meta分析共产生66个两两比较，与单独使用多奈哌齐比较，联合复方海蛇胶囊(OR=8.07，95%CI为1.30～104.46,P<0.05)、联合六味地黄丸(OR=3.80，95%CI为1.58～10.02,P<0.05)、联合脑血疏口服液(OR=2.79，95%CI为1.09～7.19,P<0.05)、联合天智颗粒(OR=3.93，95%Cl为1.87～8.45,P<0.05)、联合养血清脑颗粒(OR=5.51，95%CI为1.84～16.62,P<0.05)、联合银杏酮酯滴丸(OR=4.04，95%CI为1.20～16.20,P<0.05)疗效更佳；
其他中成药之间的临床有效率差异均无统计学意义。见表2。
表2 临床有效率的网状Meta分析
2.4.4 网状Meta分析排序 结合RANK Probability图、Meta分析与纳入文献结果可知，联合复方海蛇胶囊成为最佳干预措施的可能最大。概率排序依次为：联合复方海蛇胶囊>联合养血清脑颗粒>联合益智聪脑颗粒>联合银杏酮酯滴丸>联合六味地黄丸>联合华佗再造丸>联合天智颗粒>联合复方丹参片>联合脑血疏口服液>联合复方丹参滴丸>联合益智健脑颗粒>多奈哌齐。11种干预措施临床有效率排序见图5。
图5 临床有效率的等级
2.5 认知功能评分
2.5.1 证据网络 21项研究报告了服用10种中成药后的MMSE评分，无闭合环形成，无需进行一致性检验。结果表明，复方海蛇胶囊联合多奈哌齐与多奈哌齐治疗比较的研究数目最多(6个RCTs)、研究样本量最大(n=439)，纳入研究对象数目最多的干预措施为多奈哌齐(n=1 043)。见图6。
图6 认知功能评分的证据网络
2.5.2 发表偏倚 校正-比较漏斗图结果显示对称度不佳，提示可能存在一定的发表偏倚和小样本效应。见图7。
图7 认知功能评分的校正-比较漏斗图
2.5.3 网状Meta分析 与单独使用多奈哌齐比较，联合灯盏生脉胶囊(OR=6.37，95%CI为4.08～8.60,P<0.05)、联合复方海蛇胶囊(OR=2.41，95%CI为1.35～3.50,P<0.05)、联合脑血疏口服液(OR=2.85，95%CI为1.27～4.49,P<0.05)、联合天智颗粒(OR=2.52，95%CI为1.31～3.66,P<0.05)、联合银杏酮酯滴丸(OR=3.83，95%CI为1.76～5.85,P<0.05)改善认知功能优于对照组；
与联合灯盏生脉胶囊比较，联合复方海蛇胶囊(OR=3.95，95%CI为1.40～6.46,P<0.05)、联合华佗再造丸(OR=4.15，95%CI为1.02～7.31,P<0.05)、联合天智颗粒(OR=3.86，95%CI为1.31～6.38,P<0.05)、联合养血清脑颗粒(OR=4.88，95%CI为1.96～7.53,P<0.05)、联合益智健脑颗粒(OR=5.43，95%CI为2.43～8.46,P<0.05)改善认知功能效果更佳；
其他中成药之间改善认知功能的差异均无统计学意义。见表3。
表3 认知功能评分的网状Meta分析
2.5.4 网状Meta分析排序 根据网状Meta分析可知，联合灯盏生脉胶囊成为最佳干预措施的可能最大。概率排序依次为：联合灯盏生脉胶囊>联合银杏酮酯滴丸>联合六味地黄丸>联合脑血疏口服液>联合华佗再造丸>联合天智颗粒>联合复方海蛇胶囊>联合养血清脑颗粒>联合复方丹参滴丸>联合益智健脑颗粒>多奈哌齐。10种干预措施改善认知功能排序见图8。
图8 认知功能评分的等级
2.6 不良反应/事件 14项研究报告了不良反应发生情况，均为轻度不良反应，主要表现为腹泻、恶心、呕吐、头晕等，未因不良反应或不良事件而停药。不良反应/事件发生情况见表4。
表4 不良反应/事件发生情况
据我们所知，这是第一次检验口服中成药治疗痴呆临床有效率的Meta分析。其次，该Meta分析还研究了MMSE、不良反应或不良事件。结果显示，在提高临床有效率方面，概率排序依次为：联合复方海蛇胶囊>联合养血清脑颗粒>联合益智聪脑颗粒>联合银杏酮酯滴丸>联合六味地黄丸>联合华佗再造丸>联合天智颗粒>联合复方丹参片>联合脑血疏口服液>联合复方丹参滴丸>联合益智健脑颗粒>多奈哌齐；
在改善认知功能方面，概率排序依次为：联合灯盏生脉胶囊>联合银杏酮酯滴丸>联合六味地黄丸>联合脑血疏口服液>联合华佗再造丸>联合天智颗粒>联合复方海蛇胶囊>联合养血清脑颗粒>联合复方丹参滴丸>联合益智健脑颗粒>多奈哌齐。安全性方面，14项研究报告了不良反应发生情况，均为轻度不良反应，主要表现为腹泻、恶心、呕吐、头晕等，未因不良反应或不良事件而停药，且观察组的不良反应或不良事件少于对照组，说明联合中成药较为安全。
通过对12种中成药药物组成、功用及主治的总结，我们将其分为以下几类：活血化瘀通络(灯盏生脉胶囊、华佗再造丸、复方丹参片、复方丹参滴丸、脑血疏口服液、益智聪脑颗粒、养血清脑颗粒、益智健脑颗粒、银杏酮酯滴丸)；
补益肝肾(复方海蛇胶囊、天智颗粒、六味地黄丸、益智聪脑颗粒、益智健脑颗粒)；
平肝潜阳(天智颗粒、养血清脑颗粒)；
益智安神(复方海蛇胶囊、天智颗粒、六味地黄丸、益智聪脑颗粒、益智健脑颗粒)。上述结果可作为临床医师用药参考。
多奈哌齐通过拟胆碱机制增加大脑皮质胆碱水平而发挥改善学习记忆的作用[38]。大量临床实践证明，多奈哌齐对于轻度认知功能障碍的患者有显著改善作用，但对该病的长远疗效并不理想，不少患者在服药过程中出现了不良反应如恶心、厌食、呕吐、腹泻和疲乏等[39]。本研究表明联合口服中成药能够在一定程度上弥补单纯应用西药的不足，且不良反应较少。
就研究局限性而言，最值得注意的是：1)一些纳入研究的质量不佳。在评估这些研究时，我们发现很多研究缺乏随机化或盲法。2)存在一定程度的发表偏倚和小样本效应。3)因为我们使用严格的纳入和排除标准，所以纳入研究的数量较少。这可能影响了证据的强度。
我们的研究证实了在多奈哌齐治疗基础上，加用中成药可提高临床治疗的有效性。本研究还建议今后的RCT应更重视中成药之间的直接比较，以提供更强有力的证据。
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