姚文鑫，李 柯，金志国
纳武利尤单抗是一种针对程序性死亡蛋白1(Programmed death 1,PD-1)受体的人源化单克隆抗体(IgG4)。纳武利尤单抗与T细胞表面的PD-1受体结合，阻断其与PD-L1、PD-L2的结合，从而增强T细胞抗肿瘤活性。纳武利尤单抗在2014年12月被FDA批准上市，2018年6月CFDA批准其用于EGFR阴性和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成人患者。
作为国内上市的首个PD-1抑制剂，纳武利尤单抗引起的免疫相关性不良反应备受关注，目前国内尚无纳武利尤单抗导致甲状腺功能减退的相关研究报道。本文对国内外发表的纳武利尤单抗致甲状腺功能减退的个案报道进行收集、整理、分析，以提供更多的用药信息，为不良反应的监测和处置提供参考。
1.1 资料来源 中文以纳武利尤单抗、甲状腺功能减退、甲状腺功能低下等为关键词，英文以nivolumab、hypothyroidism、hypothyrosis等为关键词，检索2014年1月-2021年11月中国知网、万方数据、PubMed数据库、Web of Science数据库，收集国内外纳武利尤单抗导致甲状腺功能减退的案例报道。剔除综述、非中英文文章、重复报道、描述不详细、ADR关联性评价为不可能，得到符合条件的个案报道25篇[1-25]，共计26个病例。
1.2 方法 详细阅读25篇文献，提取病例中患者的年龄、性别、用药原因、用药剂量、ADR发生时间、临床表现、处理及转归等并进行统计分析。
2.1 患者性别与年龄分布 26例患者中男14例(53.85%)，女12例(46.15%)。年龄最大85岁，最小9 d，平均年龄(61.58±16.26)岁。
2.2 用药原因及剂量 26例患者中，肺癌15例(57.69%)，黑色素瘤6例(23.08%)，消化道肿瘤3例(11.54%)，肾透明细胞癌2例(7.69%)。说明书中推荐给药剂量为3 mg/kg或240 mg固定剂量，每2周给药1次。26例中只有1例为纳武利尤单抗(1 mg/kg)联合伊匹单抗(3 mg/kg)，联合用药4个疗程后继续以纳武利尤单抗(3 mg/kg，每2周给药1次)单药治疗；
其余25例均为单药治疗，其中10例(38.46%)符合说明书推荐给药剂量，7例低于或超出推荐给药剂量，另有8例(30.77%)未提及用药剂量。具体见表1。
表1 纳武利尤单抗单药、联合用药剂量
2.3 不良反应发生时间 26例患者中，1例(3.85%)未提及不良反应发生时间，不良反应发生时间最短为1个月，最长为9.25个月，中位发生时间为(4.16±2.34)个月。见表2。
表2 纳武利尤单抗致甲状腺功能减退发生时间
2.4 不良反应临床表现 26例患者中,17例(65.38%)出现临床症状，表现为乏力、厌食、肌肉乏力、注意力减退、血压降低。6例(23%)未提及症状，3例(11.5%)无症状。见表3。
表3 纳武利尤单抗引起甲状腺功能减退临床表现
26例患者中，24例(92.31%)促甲状腺激素(TSH)升高、血清游离甲状腺素(FT4)降低，其余2例(7.69%)未提及实验室检查。8例患者监测甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-ab)和抗甲状腺球蛋白抗体(TGA)，其中5例(62.50%)为阳性，3例(37.50%)为阴性。
2.5 不良反应处理及转归 发生甲状腺功能减退的26例患者中，14例(53.85%)继续使用纳武利尤单抗，1例(3.85%)减量但未停药，6例(23.08%)停用纳武利尤单抗，3例(11.54%)在停药后出现甲状腺功能减退，2例(7.69%)未提及是否停药。26例中23例(88.46%)给予左旋甲状腺素替代治疗，3例(11.54%)未给予。7例(26.92%)患者痊愈，13例(50%)好转，5例(19.23%)未提及，1例(3.85%)死亡。见表4。
表4 纳武利尤单抗引起甲状腺功能减退处理及转归
3.1 纳武利尤单抗致甲状腺功能减退的机制 纳武利尤单抗引起甲状腺功能减退的机制尚不明确。药物可以通过多种机制诱发甲状腺炎，使用PD-1阻断剂可能造成免疫紊乱从而引起甲状腺炎[26]。Neppl等[27]发现，由纳武利尤单抗引起的甲状腺炎其组织学特点与自身免疫性甲状腺疾病相似，免疫组织化学染色法显示PD-L1在被破坏的甲状腺滤泡处高表达。B淋巴细胞和T淋巴细胞浸润是自身免疫性甲状腺炎发生时的组织学特点。使用PD-1阻断剂时，B淋巴细胞、T淋巴细胞和NK细胞的PD-1受体被抑制，使这些细胞增殖，这使甲状腺组织容易受到破坏，从而引发甲状腺功能减退[28]。这可能是纳武利尤单抗导致甲状腺功能减退的机制。
3.2 发生率与给药剂量、联合用药之间的关系 有研究表明，纳武利尤单抗导致的甲状腺功能减退发生率在5%～13%[29-31]。当纳武利尤单抗与伊匹木单抗(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，CTLA-4)联合使用时，甲状腺功能减退的发生率升高至13.2%～16.39%[32-33]。肿瘤类型与甲状腺功能减退的发生率无显著相关性。纳武利尤单抗不同剂量与甲状腺功能减退发生率之间的关系尚无明确研究，但有研究显示，同为PD-1抑制剂的帕博利珠单抗给药剂量10 mg/kg以下时，甲状腺功能减退的发生率为7.6%，10 mg/kg以上时的发生率为8.2%[32]。
3.3 临床特点 甲状腺功能减退的实验室检查表现为TSH升高、FT4降低。一部分纳武利尤单抗导致的甲状腺功能减退患者存在甲状腺自身抗体，虽然有学者认为甲状腺抗体的滴度可以用来识别可能发展为严重甲状腺功能减退的高风险患者[34-36]，但仍有一些患者的抗体是阴性的，两者间的相关性尚无明确结论。现在仍不能确认是甲状腺抗体引起的甲状腺功能异常，还是发生甲状腺炎时产生甲状腺抗原从而引起甲状腺抗体产生。
甲状腺功能减退起病较为隐匿、发展缓慢，可表现为疲乏、行动迟缓、嗜睡、记忆力减退，也可出现肌肉乏力、心动过缓、厌食、腹胀、便秘等症状。有3例患者存在甲状腺功能减退相关肌病，其中2例仅出现肌酸激酶升高，1例出现横纹肌溶解，提示使用纳武利尤单抗时，若出现肌痛症状应及时检查甲状腺功能。
另有1例患者为出生9天的新生儿，其母亲在使用纳武利尤单抗期间怀孕，在孕7周时停药，患儿例行血液检查发现甲状腺功能减退。纳武利尤单抗是一种人源化单克隆抗体(IgG4),可通过胎盘屏障，通常随着妊娠进展而增加。因此，建议育龄期女性在治疗期间和最后一次使用纳武利尤单抗后至少5个月内使用高效避孕措施。
3.4 治疗与检测 使用纳武利尤单抗期间，每4～6周监测TSH和FT4水平可作为常规治疗监测。出现甲状腺功能减退时通常不需要停用纳武利尤单抗，可给予左旋甲状腺素替代治疗，起始剂量为25～50 μg/d或1.6 μg/(kg·d)，每6～8周监测TSH值，以调整左旋甲状腺素剂量[37]。
纳武利尤单抗导致甲状腺功能减退的发生率较高，临床在用药过程中应密切观察患者出现的临床症状，在用药期间每4～6周监测甲状腺功能变化。发生甲状腺功能减退后，应及时开始左旋甲状腺素替代治疗。
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