史杰中，张 犇，郭 敏，伊 卓，郭子芳
（中国石化 北京化工研究院，北京 100013）
近年来，随着社会的发展、科技的进步以及环境的改善，人们的生活水平不断提高，对健康也愈发关注，推动了疾病诊断和治疗技术的发展，同时也对医用材料和医用器械提出了更高的要求。高分子化合物是指分子量达到上千甚至上百万的化合物，是日常生活中必不可少的产品，在各个领域都有广泛的应用［1-3］。医用高分子材料是指用于体外诊断、药物缓释、再生医学、植介入器械及组织工程等医学领域的一类高分子材料［4-6］，是医学材料的重要组成部分。
本文综述了用于植介入领域的医用高分子材料，从来源将其分为天然高分子聚合物、合成高分子聚合物及高分子/无机材料复合物三大类，并从结构、性质和应用几个方面对每类材料进行了概述，重点介绍了合成类高分子聚合物，同时分析了当前的市场现状和应用前景。
天然高分子聚合物可以从自然界中直接获取，来源丰富，成本较低，具有优异的生物相容性和可降解性，能够有效促进细胞生长、黏附和迁移，是应用最广泛的一类医用高分子材料［7］。但是，天然高分子聚合物普遍存在一些不足，如机械性能较差、免疫原性较强等［8］。常用的天然高分子聚合物包括蛋白类和多糖类两大类。
目前，天然高分子聚合物市场前景广阔，中国也是天然高分子聚合物的生产大国，但大部分产品主要集中在低端领域，亟需调整生产工艺和产品结构，以满足高端医用材料的市场需求。
1.1 蛋白类
胶原蛋白是一种具有三螺旋结构的多肽［9］，主要位于结缔组织的细胞外基质中，是人体中最丰富的结构蛋白。胶原蛋白有很多类型，通常可以从动物组织中提取，由于它具有优异的生物相容性、可降解性，以及如精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列可以有效促进细胞的黏附和迁移等特点，被广泛应用于组织工程领域，作为支架材料促进组织的修复与再生［10］。
明胶是由胶原蛋白部分水解生成的一类蛋白质，组成成分与胶原类似，但在水解过程中，胶原蛋白的氢键和共价键发生断裂，部分三螺旋结构被破坏。明胶主要由动物胶原在水中加热或化学变性制备得到，保留了胶原蛋白优异的生物相容性，且免疫原性低于胶原蛋白，机械性能较高，性质稳定，是一种优异的组织工程支撑材料［11-12］。但明胶的力学强度随温度变化过于敏感，且在37 ℃下为溶液状态，通常需要进一步交联以保证它在体内的稳定性［13］。
纤维蛋白是一种由自由排列的纤维组成的三维网络结构，在凝血过程中发挥着重要作用。纤维蛋白通常由纤维蛋白原聚合而成［14］，具有较好的生物相容性和降解性，机械性能易调控，因此被广泛用于3D 细胞培养和组织工程领域［15］。
1.2 多糖类
海藻酸钠是来自褐藻的一种天然多糖（见图1a），由α-L-古洛糖醛酸（图1a 中的G 单元）和β-D-甘露糖醛酸（图1a 中的M 单元）连接而成。在Ca2+等二价离子存在的条件下，G 单元可以与二价离子迅速发生离子交换，形成交联网络，从而形成水凝胶，且G/M 单元比例不同对水凝胶的力学强度影响较大。海藻酸钠一般可以通过对海藻进行加工处理制得，由于制备成本低、成胶条件温和、成胶速度快，已在生物医学领域得到了广泛应用［16］。此外，海藻酸钠两组分混合成胶的特点也使其成为3D 生物打印中最常用的天然材料［17］，可用于打印人体器官，但是它的生物惰性导致细胞黏附性较差，不利于细胞的增殖和分化，且水凝胶的形成需要钙离子的参与，限制了海藻酸钠在体内的应用。
PDCA循环理论认为管理中的任何工作都可以分为四个阶段：计划阶段（P），实施阶段（D），检查阶段（C）和总结处理阶段（A），这四个阶段紧密衔接，缺一不可，构成一个完整的系统。PDCA循环模式之所以能够应用于创建高校的优良学风，关键在于它的长效性、持续性、循环性和可改进性等优点。
壳聚糖是由甲壳素经脱乙酰反应制备得到的多糖［18］，结构中富含氨基和羧基（见图1b），可以通过酰基化、卤化、氧化还原等多种化学反应进行修饰和改性，是一种极具潜力的生物功能材料。此外，壳聚糖还具有抗菌性、生物相容性和生物降解性等多种生理功能，在组织工程和创烧敷料等领域有着广泛的应用［19］。
透明质酸是由N-乙酰葡糖胺和D-葡萄糖醛酸组成的酸性黏多糖（见图1c），广泛存在于人体的上皮、结缔和神经组织内。由于分子中含有多个羟基和羧基，透明质酸可以在水溶液中形成大量氢键，具有强大的保湿作用。同时，透明质酸还具有低剪切力和高黏弹性，在临床上具有极高的应用价值，常被用于植介入手术的填充剂和黏弹剂，以及医美领域的美塑和填充［20］。
图1 海藻酸钠（a）、壳聚糖（b）和透明质酸（c）的分子结构Fig.1 Molecular structure of sodium alginate(a)，chitosan(b) and hyaluronic acid(c).
合成高分子聚合物无法直接从自然界中获取，需要通过化学方法合成。合成高分子聚合物通常结构明确、机械性能优异，且容易通过分子量调控及化学修饰赋予更多的功能［21］。但是合成高分子聚合物大多都是生物惰性材料，不利于细胞的黏附和生长，生物相容性方面与天然高分子聚合物差距较大。常用的植介入合成高分子聚合物包括主链双键聚合类高分子、聚酯、聚酰胺（PA）、聚氨酯（PU）和聚醚醚酮（PEEK）等，分子结构如图2 所示。
图2 常用的植介入类合成高分子的化学结构Fig.2 Chemical structures of commonly used synthetic polymers for implantation and intervention.
合成高分子聚合物门槛较高，部分聚合物的单体合成技术被国外垄断，且医用级产品对原料、反应条件和生产工艺要求极高，目前大多数医用级产品由国外企业生产。中国在合成高分子聚合物领域仍处于研发阶段，产品单一，许多牌号无法自主生产，高端产品的国产化是中国需要迫切解决的问题。
2.1 主链双键聚合类高分子聚合物
将通过主链双键聚合形成的高分子聚合物称为主链双键聚合类高分子聚合物，除了传统的聚烯烃外，聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等含有不同侧链基团的聚合物也归为此类。该类聚合物是植介入领域非常重要的材料，可用作人工骨、介入型导管及人工器官等。
2.1.1 聚烯烃
聚烯烃是以乙烯、丙烯、α-烯烃和某些环烯烃为单体单独聚合或共聚制得的聚合物，工业上常用的制备方法包括高压法和低压法，低压法又包括溶液法、淤浆法和气相法。由于具有成本低、原料充足、易加工成型、机械强度高、相对密度小等特点，聚烯烃成为产量最大、应用最广泛的高分子材料，常用于机械、包装、农业、电气等领域［22］。部分聚烯烃由于自身结构和性能优势，也可以制备医用级产品，用于植介入等领域。
超高分子量聚乙烯（UHMWPE）通常指黏均分子量在1.5×106以上的聚乙烯，是一种无支链的线型聚合物。由于UHMWPE 的分子量很高，分子链间相互作用力很强，很容易形成高分子晶区，结晶度可达到90%以上，具有突出的耐磨性、自润滑性和耐冲击性，常被用于制造耐磨器件。同时UHMWPE 还具有良好的化学稳定性和机械强度，且卫生无毒，是一种优异的人工关节替代材料［23］。UHMWPE 用于人工关节已有约60 年的历史，作为植入体时使用寿命一般为10 ～15 年，用γ 射线将UHMWPE 交联辐照可以减弱它的分子链运动，有效提高耐磨性能，极大降低磨损速率，延长植入体使用寿命［24］。
聚四氟乙烯（PTFE）在保留了聚乙烯优势的同时，还具有独特的化学惰性、疏水性和自润滑性，在体内不易被血液和组织液润湿，因此可用于制造人工血管、人工肺气体交换膜、人工十字韧带等［25］。此外，PTFE 容易塑型，与人体组织的排异反应很少，并且力学性能与人体软组织接近，内部的微孔结构允许周围组织细胞进入生长，在美容整形领域有重要的应用价值，被广泛应用于鼻部整形、眼部整形、牙周组织填充等。
聚丙烯（PP）是一种具有高度立体规整性的热塑性塑料，可通过高压蒸汽灭菌，具有良好的化学稳定性和机械强度，可用来制造人工肺、血液过滤网等。同时，由PP 单丝编织成的网片具有较强的张力和优异的组织相容性，是当前使用最广泛的疝修补片专用料。为了提高它的抗菌性，科学家们还通过不同方法将银纳米颗粒镀于PP 补片上，在体内展现出明显的抗菌效果［26］。
2.1.2 其他类聚合物
PMMA 是一种无色、透明的聚合物，俗称有机玻璃，透光率可达90%以上，是塑料中透光率最佳的材料之一。由于侧链较大，PMMA 的黏度较高，是一种广泛应用的塑料黏合剂。而且PMMA 质量轻、机械强度高、耐老化且生物相容性好，常被用于医学领域，作为骨修补材料、骨水泥、假牙以及牙托等［27］。PMMA 骨水泥是临床应用最广泛的一种人工关节固定材料，从1951 年开始被使用，由固体粉末和液体两部分制剂组成。固液两相按一定比例混合后，在室温下就会发生聚合反应，黏度逐渐变大，最终固化。固化前的骨水泥具有很好的流动性，可以通过注射器挤出至关节置换部位，从而将关节固定，使用寿命可达十几至二十年［28］。但PMMA 固化会大量放热，导致温度过高，可能会对人体组织造成损害，且甲基丙烯酸甲酯单体残留也对人体有一定的毒性。
聚氯乙烯（PVC）具有透明性较好、抗化学腐蚀性较强、韧性较高、成本低等优势［29］，可作为植介入器械用于人体内，用作心导管、袋式人工肺、人工尿道等制品［30］。但是，PVC 对光和热的稳定性差，通常需要加入稳定剂，否则长时间使用会发黄变脆。同时，氯乙烯单体残留以及添加的增塑剂、稳定剂对人体都有较大毒性，因此，单体残留控制技术及无毒助剂开发是PVC 用于医卫材料的关键。
PVP 的溶解性优异，不仅可以溶于水，还可以溶于大部分有机溶剂。同时，PVP 还具有良好的生物相容性和生理惰性，不会对人的眼睛、皮肤等产生刺激，是国际倡导的三大药用新辅料之一，在组织工程领域可用作玻璃体和角膜替代物［30］。
2.2 聚酯
聚酯是由多元酸和多元醇通过缩聚反应形成的聚合物，是目前研究较多、应用较广的人工可降解高分子材料［31］，在医学领域常用作骨替代材料、组织工程支架以及手术缝合线［32］。常用的聚酯类材料包括聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸（PLA）和聚己内酯（PCL）等。
PGA 又称聚羟基乙酸，是结构最简单的线型脂肪族聚酯，通常由乙交酯开环聚合得到。PLA与PGA 结构类似，一般是由丙交酯开环聚合得到。PGA 和PLA 具有优异的生物可降解性，在体内降解产生乙醇酸和乳酸，最终代谢产物为水和二氧化碳，不会对人体造成伤害，已被美国食品药品监督管理局批准可用于人体。同时，PGA 和PLA 还具有良好的力学强度和加工性能，安全无毒，常被用于骨缺损修复材料诱导骨组织的再生，是较早用于医学领域的可降解高分子材料［33］。由于PGA和PLA 的力学性能和降解速率有所差异，因此人们开发了PGA 和PLA 的共聚物（PLGA），通过调节两组分的嵌段比例可以得到性质各异的聚合物材料，满足不同药物降解包衣材料的需求［34］。但乳酸类聚合物都具有疏水性，不利于细胞的黏附生长，与细胞的亲和力较弱，限制了修复骨组织能力，通常需要通过分子改性或与其他材料掺杂提高修复性能。Zhang 等［35］将亲水性聚乙二醇（PEG）链段引入PLGA 中，形成具有更好亲水性和更快降解速率的三嵌段两亲性共聚物PLGA-PEGPLGA，之后将该共聚物与羟基磷灰石复合，通过3D打印制成三维多孔支架，用于骨缺损再生修复。大鼠长骨临界缺损模型的修复实验结果表明，这类支架具有突出的骨再生修复性能，生长因子用量少，可以显著降低成本和减少副反应。
PCL 是一种半结晶型高分子聚合物，与其他聚酯材料相比，PCL 具有较低的玻璃化转变温度和熔点，室温下为橡胶态。此外，PCL 易成膜，可与多种有机聚合物相容，具有良好的生物相容性，在体内可完全降解，同时还具有形状记忆功能，因此被广泛用于骨钉、医疗塑性材料和人造皮肤等［36］。
2.3 PA
PA 俗称尼龙，是主链上含有重复酰胺键的聚合物的统称。PA 有两种合成方法，一种是由二元酸和二元胺通过缩聚反应合成，另一种是通过内酰胺开环聚合或氨基酸自缩聚合成。由于PA 主链上的酰胺基团可形成氢键，分子链排列较为整齐，因此PA具有较高的结晶度、力学性能、耐磨性和韧性，主要用于合成纤维［37］。在医卫领域，PA 不仅可以用作手术缝合线，还可用作医用球囊导管等各类介入型导管。
2.4 PU
PU 是主链上含有重复氨基甲酸酯基团的高分子聚合物，又称为聚氨基甲酸酯，一般由多元醇和多异氰酸酯通过聚合反应生成［38］。根据多元醇结构的不同，PU 分为聚醚型和聚酯型两大类。由于包含硬段和软段两种微观结构，因此PU 具有机械强度高、弹性好、耐磨、耐久等特性，以及良好的生物相容性，广泛应用于生物医学领域，可用于人造皮肤、血管支架及心脏辅助器等。
2.5 PEEK
PEEK 是主链中含有两个醚键和一个酮键重复单元的聚合物，是一种综合性能优异的耐高温高分子材料，可在240 ℃条件下长期使用。PEEK 可以通过亲电取代和亲核取代两种方法制备，具有耐辐射、耐化学腐蚀、无毒、质轻等优点，且弹性模量与人体骨骼最为接近，已被广泛应用于人造骨骼和牙齿等领域［39］，解决了传统金属合金植入物产生的应力遮挡问题。但PEEK 分子主链上的芳环结构使PEEK在具有耐高温性能的同时，黏度较高，不易加工成型。
虽然医用植介入高分子材料经过了长足发展，基本可以满足临床需求，但是人体组织器官的功能复杂多样，单一高分子材料很难模拟全部功能，因此，需要与其他材料复合实现更多的生物功能。一些无机材料可以很好地满足人体某些器官的特性，如导电性等，且很容易与高分子材料掺杂，因此高分子/无机材料复合物近年来在植介入领域受到了广泛关注［40］。
3.1 导电材料
导电材料可以刺激细胞黏附、增殖、分化和迁移，从而进一步影响细胞活动和组织形成［41］。在人体组织中，神经、肌肉、肺、心脏、骨骼肌等都具有导电性。因此，为了更好地模拟这些组织的功能，导电材料常被掺杂在医用高分子材料中，赋予医用高分子材料导电性。碳纳米管（CNTs）是由碳原子组成的中空纳米结构，具有优异的机械性能和导电性。Crowder 等［42］通过静电纺丝法制备了导电的PCL/CNT 复合物并将其用于心脏组织修复。当掺杂了3%（w）的CNTs 时，PCL/CNT 复合物展现出0.035 S/cm 的导电性，在直流电刺激下，人体间充质干细胞可以在该复合物支架中分化。Zhou 等［43］还将PCL/CNT 复合物用于神经修复（见图3a），相比于纯PCL 支架，PC-12 细胞在复合物支架中表现出更好的增殖和分化能力。
图3 高分子/无机材料复合物支架的生物性能Fig.3 Biological properties of polymer/inorganic composite scaffolds.
3.2 生物活性陶瓷
人体骨骼通常是由胶原基质和生物活性陶瓷两部分组成，其中，生物活性陶瓷包括羟基磷灰石、硫酸钙和碳酸钙等成分［44］。生物活性陶瓷不仅为骨骼提供了很高的力学强度，同时它释放的钙离子可以有效促进细胞增殖和分化，在骨再生过程中发挥着重要的作用。因此，生物活性陶瓷常被用来与高分子复合做成支架，进行骨缺损修复。研究表明，在兔子颅盖骨缺损修复过程中，含有40%（w）羟基磷灰石纳米颗粒的聚三亚甲基碳酸酯支架比含有20%（w）羟基磷灰石纳米颗粒的支架具有更好的修复效果（见图3b）［45］。此外，表面富集羟基磷灰石纳米颗粒的高分子材料展现出更好的成骨分化潜能。
3.3 磁性纳米颗粒
磁性纳米颗粒在生物医学领域应用广泛，如热疗、磁共振成像、生物传感、靶向药物等，因此可以与生物高分子复合实现更多的功能［46］。常用的磁性纳米颗粒包括金属及其氧化物。Zhang 等［47］通过静电纺丝法制备了掺杂Fe3O4的PCL-PEGPCL 聚合物体系（见图3c），发现NIH 3T3 细胞在掺杂了Fe3O4纳米颗粒的支架上有更好的黏附和分化能力。同时，复合体系还具有更低的毒性，在皮肤组织工程中有很好的应用前景。
高分子材料的创新推动了医疗技术的进步与发展，在植介入领域，多功能高分子聚合物及其复合物已被广泛应用，多项产品已通过认证并用于临床，取得了理想的效果。同时，医用植介入材料领域仍存在一些挑战，能完全模拟人体器官功能的材料仍然有待开发，且材料植入人体后的长期潜在毒性也需要慎重考虑。对中国而言，大多数材料目前都已经实现自主合成，但是医用高端材料的开发仍然存在明显不足。医用材料对合成工艺及技术都有严格的要求，这也是中国今后在医用卫生材料领域需要攻克的重大难题。
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