孙爱民，孙 诚*，陈树梅，王 盼，林明刚，张宏岩，周大鹏
（1.青岛市城阳人民医院 肿瘤科，山东青岛 266001；
2.门诊部，山东青岛 266001；
3.影像科&3D医学打印中心，山东青岛 266001；
4.青岛大学附属医院 介入医学科，山东青岛 261001）
肝癌是常见的消化系统恶性肿瘤，其死亡率占全球每年癌症新发病例相关死亡率的第3 位（8.3%）[1]。经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是中晚期肝癌的是非外科手术治疗的首选治疗方法[2]。TACE抑制肿瘤生长和杀灭肿瘤的效果与肿瘤供血动脉来源和栓塞程度相关，术前充分了解肿瘤病灶数量、肿瘤血供来源，制定有效的介入治疗方案，是提高肝癌TACE 疗效的关键[3]。3D 打印技术已应用于外科领域，能够直观地显示肿瘤病灶及其与周围血管、组织的解剖关系，有助于医生进行精准手术[4]。联合3D 打印技术在肝癌TACE 方面的研究报道尚少，本研究结合临床，比较传统TACE 与联合3D 打印技术重建肿瘤供血动脉治疗肝癌的临床应用价值。
1.1 研究对象
选取2020年3月～2021年3月青岛市城阳区人民医院接受TACE 治疗的肝癌患者作为研究对象，所有患者符合中国抗癌协会肝癌专业委员会制订的相关诊断标准及巴塞罗那临床肝癌分期标准。纳入标准：（1）影像学检查有肝脏占位性病变且病理学证实；
（2）肝功能Child-Pugh分级为A级或B级；
（3）影像学可评价；
（4）入组前未接受抗肿瘤治疗；
（5）无肝癌手术指征或不愿手术、自愿接受TACE 治疗。（6）病例资料完整且接受随访。排除标准：（1）入组前或入组后接受其他方式抗肿瘤治疗者。（2）门静脉主干完全阻塞者。（3）存在严重的心、肺、肝肾功能不全者。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，所有患者均签署知情同意书。
本研究共纳入肝癌患者60例。其中男35例，女25 例，年龄38～73 岁，中位年龄54.5 岁。术前采用随机数字表法将患者分为2 组，TACE 组（n=29）和3D-TACE组（n=31）。
1.2 研究方法
所有患者术前均行全腹增强CT 薄层扫描检查，TACE 组患者常规行TACE 治疗、术后保肝、对症支持等综合治疗。3D-TACE 组患者术前应用3D 打印技术重建肿瘤供血动脉并分析制定手术计划后再行TACE治疗。
3D-TACE 组患者CT 影像数据应用Mimics 21 专业3D 软件处理系统进行专业处理，通过对CT 图像数据多模式重建，形成3D 打印肿瘤供血动脉，可清晰显示肿瘤病灶与供血动脉血管的3D立体影像，通过对肿瘤与血管的3D 图像的分析、评估后，拟定具体手术方案，再行TACE手术。
1.3 TACE手术操作方法
采用Seldinger 法穿刺股动脉，置管成功后进行腹腔干动脉、肠系膜上动脉、膈动脉等造影，评估肝动脉、门静脉血流特征、肿瘤供血动脉情况等，超选择插管至肿瘤供血动脉，灌注化疗药物：5-氟尿嘧啶1000mg（0.25g/支，齐鲁制药有限公司）、奥沙利铂150～200mg（50mg/支，江苏恒瑞医药股份有限公司）。肿瘤供血动脉注入碘油10ml（10ml/支，江苏恒瑞医药股份有限公司）与表阿霉素30mg（10mg/支，山东新时代药业有限公司）的混悬液适量进行栓塞化疗。如有必要则加入钢圈或明胶海绵颗粒进行栓塞。直至造影观察栓塞效果满意。每4周进行1次，共1～4次。
1.4 评价标准
所有患者治疗2、4、6 个月后，均行全腹增强CT 扫描、胸部CT 平扫，必要时行骨ECT 扫描或脑MRI扫描。参照改良实体瘤疗效评价标准评价疗效：完全缓解（complete response，CR）：全腹增强CT 显示肿瘤消失、未出现新发病灶且肿瘤标志物正常维持＞4 周；
部分缓解（partial response，PR）：肿瘤最大径之和缩小＞30%维持＞4 周；
病情稳定（stable disease，SD）：肿瘤最大径之和缩小＜30%或增大但＜20%；
疾病进展：肿瘤最大径之和增大＞20%或出现新发病灶。肿瘤客观缓解率（overall response rate，ORR）= [（CR+PR）/总 例数]×100%；
疾病控制率（disease control rate，DCR）=[（CR+PR+SD）/总例数]×100%。
采用美国国立癌症研究所常规毒性判定标准4.0评估患者治疗相关的临床不良反应。
1.5 随访
通过电话、微信和门诊复查的方式进行随访。随访截至时间为2021年9月30日，中位随访时间为5.6 个月（2～7 个月）。5 例患者失访，失访率为8.33%。
1.6 统计学方法
采用SPSS24.0 软件对数据进行统计学分析。定量资料均进行正态性检验（Shapiro-wilk 法），若符合正态分布，采用±s 表示，组间比较采用独立样本t 检验；
若不符合正态分布，采用M（IQR）表示，组间比较采用非参数Mann-Whitney U 检验。定性资料采用例数和百分比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。
2.1 临床资料
TACE组与3D-TACE组患者性别、年龄、肿瘤临床分期、肝功能评级比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。
表1 60例肝癌患者分组及临床情况比较
2.2 TACE手术治疗情况
所有患者均成功行TACE，栓塞成功率100%。3D-TACE 组患者术前应用3D 打印技术重建肿瘤供血动脉后再行动脉化疗栓塞术，3D 打印技术重建肿瘤供血动脉可清晰显示肿瘤供血动脉的起源及走行，其中显示肝动脉分支供血26例，异位血管参与供血11 例（包括膈动脉分支供血2 例，胃左动脉分支供血4 例，肠系膜上动脉分支供血2 例，肋间动脉分支供血2 例，右肾动脉分支供血1例）。见图1（封二）。
图1 术前应用3D打印技术重建肿瘤供血动脉情况及术中肿瘤供血动脉造影情况
2.3 TACE术中指标比较
术中指标，TACE 组平均手术时间、造影剂平均用量、医患放射线平均暴露时间均多于3DTACE 组，2 组比较差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。
表2 2组患者TACE术中指标比较 （±s）
表2 2组患者TACE术中指标比较 （±s）
组别TACE组（n=29）3D-TACE组（n=31）t值P值平均手术时间（min）28.80±9.54 24.65±6.99 1.94 0.049造影剂平均用量（ml）120±7.99 70±7.69 24.70 0.000医患放射线平均暴露时间（min）8.04±1.11 4.48±1.02 12.95 0.000
2.4 2组患者术后临床不良反应比较
患者的不良反应为腹痛、发热、恶心和（或）呕吐和血液学异常等，TACE 患者术后不良反应发生率为65.51%（19/29）例，其中发热7例、腹痛2例、恶心和（或）呕吐7 例、血液学异常3 例，3D-TACE患者术后不良反应发生率为67.74%（21/31），其中腹痛3 例、发热9 例、恶心和（或）呕吐5 例、血液学异常4例，无严重并发症发生。2组比较差异无统计学意义（P＝0.800）。
2.5 2组患者近期疗效比较
TACE 组患者2、4、6 个月的疾病缓解率分别为72.41%、51.72%、44.82%，3D-TACE 组分别为74.19%、61.29%、45.16%，2组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。TACE 组2、4、6 个月的疾病控制率分别为62.06%、41.37%、27.58%，3DTACE 组分别为61.29%、48.38%、32.25%，2 组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。
3.1 3D 打印技术重建肿瘤供血动脉在TACE 中的应用价值
肝癌诊断时多处于中晚期，恶性程度高，预后差。TACE 抑制肿瘤生长和杀灭肿瘤的效果与肿瘤供血类型、供血动脉来源、丰富程度和目标血管栓塞程度相关[5]。肝癌通常从肝动脉获得营养供应，但也存在从肝外侧支动脉（extrahepatic collateral，EHC）获得血液供应的可能。文献报道有17%～27%HC 患者具有EHC 供血，EHC 的供血会降低常规TACE 的疗效。CT 或MR 断层成像在TACE 术前评估是否存在EHC 方面存在一定局限性。TACE 术中对每条可能的EHC 进行血管造影不仅费时费力，还可能增加术中或术后并发症发生的几率。因此，术前预先发现潜在的EHC 对提高TACE 的疗效十分重要[6～8]。本研究借助于3D打印技术的辅助，术前对肿瘤及肿瘤供血血管进行三维重建，对肝癌的供血情况有全面了解，尤其对发现潜在的EHC 血管具有指导意义，通过空间虚拟操作、术前讨论等制定详细周密的手术计划，术中操作针对性强，既节省了手术时间又可实现抗肿瘤药物灌注栓塞的精确治疗。
本研究有11 例患者存在异位血管供血情况，占2 组手术总例数的18.33%，与文献报道一致[9]。11 例患者在手术方案选择上改变了常规TACE 手术方式。均采用微导管插管技术，有的放矢，尽可能将肿瘤供血血管给与全面栓塞治疗，防止遗漏。
3.2 联合3D打印技术的TACE可改善术中指标
近年来，因介入放射线引起的放射性损伤及术中造影剂引起的急慢性肾功能损害等副作用日渐报道。其程度与剂量、暴露时间、宿主个体因素等有关，有学者提出为了预防介入性相关副作用，应尽量减少手术时间、辐射暴露时间及碘造影剂用量[10，11]。本研究借助于3D 打印技术，改善了某些术中指标，平均手术时间、造影剂平均用量、医患射线平均暴露时间明显少于TACE 组，与文献报道一致[12]。从而也降低了某些手术副反应发生的可能。
3.3 TACE术后近期疗效探讨
有关肝癌TACE 术后近期疗效方面文献报道差异较大。Li 等[13]观察了172 例肝癌患者，认为TACE 可提高肝癌的近期疗效，术后2、4、6 个月ORR 分别为78.7%、71.6%、63.2%，DCR 分别为95.3%、92.1%、85.9%。王一焯等[14]报道TACE 术后6个月ORR为27.35%、DCR为62.26%。本研究近期疗效与文献差别较大，可能为样本含量及观察项目不同所致，有关TACE 近期疗效的课题有待进一步研究。
3.4 3D-TACE术后未增加不良反应发生率
肝癌TACE 术后最常见的不良反应主要为栓塞综合征（postembolization syndrome，PES）和化疗药物引起的血液学毒性。PES 定义为发热、恶心和/或呕吐以及腹痛，这些症状多在TACE 后1～3d 内出现，多数经过对症、抑酸止吐和止痛治疗后好转。血液学毒性的出现与患者体质个体化差异有关，一般经积极对症治疗后短期即可恢复。文献报道首次接受TACE 的肝癌患者PES 发生率为55.45%，且与栓塞程度、药物类型和药物负荷呈正相关[15]。本研究中TACE组和3D-TACE组术后不良反应发生率为65.51%（19/29）、67.74%（21/31），与文献报道相近，2组比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示联合3D 打印技术的TACE 未增加术后不良反应发生率。
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