赵亚刚，韩伟，王景杰，赵曙光
【提要】 随着人们社会活动和生活方式的转变，功能性肠病(FBD)发病率日益增高，严重影响患者的生活质量，且缺乏有效的治疗的措施。随着消化心身临床实践的不断推进，精神心理因素在FBD发病的重要作用不断得到验证，心身同治的观念也逐渐被消化科医生接受。精神心理因素通过脑-肠轴影响肠道的运动、感知、内脏敏感性、免疫功能、分泌、黏膜屏障、肠道菌群等，进而导致FBD患者出现腹痛、腹泻、便秘和腹胀等一系列症状。为更好理解精神心理因素在FBD发病的重要作用，本文将其参与FBD发病的可能机制及针对该因素的治疗策略进行综述，为FBD的临床处置提供参考。
功能性肠病(functional bowel disorders, FBD)是指起源于中下消化道的以腹痛、腹胀、便秘、腹泻等症状为主要表现的一组慢性肠道疾病，罗马Ⅳ标准中将其分为肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)、功能性腹胀、功能性便秘、功能性腹泻及非特异性功能性肠病五种类型[1]。随着生活节奏加快和社会竞争日益激烈，人们承受的心理压力日益加重，FBD发病率随之也呈逐年上升趋势，且症状反复发作，严重影响患者的生活质量。随着生物-心理-社会医学模式逐步普及，精神心理因素在FBD发生中的重要作用日益受到关注，已逐渐成为FBD发病机制及干预策略研究的又一焦点和热点领域。焦虑、抑郁及恐惧等负性精神因素可引发机体应激反应，影响脑-肠轴良性互动，进而通过下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic pituitary adrenal axis, HPA)轴及自主神经系统(autonomic nervous systems, ANS)引起肠道生理功能异常，产生一系列中下消化道症状[2]。本文对精神心理因素参与FBD发病的可能机制进行综述，为制定针对该因素的FBD临床治疗策略选择提供思路。
随着功能性胃肠病学的基础研究逐步深入，消化心身整体医学临床实践的不断积累，人们对FBD的病因和发病机制认识的不断深化，精神心理因素在FBD发生、发展中的重要作用日益受到人们关注。不良精神心理因素诱发并促进FBD的发生发展，而FBD症状的反复发作又加重患者的焦虑、抑郁状态，进而形成恶性循环，导致FBD伴随精神心理障碍现象在临床上非常多见。
研究发现，FBD特别是IBS的发生发展与精神心理因素密切相关，常见的精神心理障碍为易怒、神经质、焦虑和抑郁等心理异常，其中大约50%～90%的IBS患者存在不同程度的广泛性焦虑、抑郁、社交恐惧及躯体化障碍等多种形式的精神心理障碍，其中最为突出的表现为焦虑或抑郁[3]。Zamani等[4]对IBS患者的心身因素进行荟萃分析，结果显示，IBS患者焦虑、抑郁患病率分别为39.1%及28.8%，与健康对照组相比，IBS患者出现焦虑或抑郁的风险增加了约3倍；
Hu等[5]针对不同亚型IBS患者进行的荟萃分析结果显示，与健康对照组相比，不同亚型IBS患者焦虑和抑郁的患病率均明显增高，且以功能性便秘患者表现尤为突出。可见FBD患者精神心理障碍的患病率较高，应重视其在FBD症状发生中的作用。
由于FBD症状的发生是精神心理因素与躯体因素相互作用的结果，在治疗过程中如单一处理躯体症状，多难以取得良好的疗效，心身同治有望成为FBD的治疗新策略。因此，探究精神心理因素影响FBD的具体作用机制及心身同治的新策略尤为重要。
FBD发病机制复杂，确切机制至今尚未阐明。目前认为精神心理因素、肠-脑互动异常、肠道微生态改变及免疫活化等多种因素共同参与FBD发病，而精神心理因素与肠-脑互动异常、肠道微生态及免疫活化等均密切相关，在FBD发病机制中占据重要地位。精神心理因素可通过与脑-肠轴的相互作用影响肠道感知、运动、分泌、肠道微生物、内脏敏感性及肠道免疫活化等生理功能，引起FBD症状的出现和恶化[6-7]。其中，神经系统、黏膜免疫活化及肠道微生态是其发挥作用的主要途径。
2.1 神经系统是精神心理因素影响FBD的结构基础
消化系统受中枢神经、自主神经、肠神经等神经网络共同支配。脑-肠轴是将中枢神经系统、免疫系统与消化系统紧密连接起来的神经-内分泌系统，经过脑-肠轴的双向环路调节机体消化系统功能的过程被称为脑-肠轴互动，这一环路可双向传递信息，允许来自胃肠道的信号(如内脏感觉、菌群等)自下而上影响中枢神经系统的反射调节、情绪状态和行为调节，反之，来自中枢神经系统的各种情绪信号也可自上而下改变胃肠道的感觉、运动及分泌功能，促进疾病的发生、发展，因此神经系统是脑-肠互动的重要结构基础[6]。
脑-肠轴互动异常是功能性胃肠病的重要发病机制，这一理念逐渐被接受，也是解释FBD病理生理机制的重要概念模型，主要包括肠神经、自主神经及中枢神经系统的功能异常。精神心理因素通过影响HPA轴、ANS及肠道免疫系统，干扰脑-肠良性互动，最终出现不同程度胃肠的生理功能异常[8]。机体长期并发精神心理障碍(如恐惧、焦虑、抑郁等)时会处于应激状态，而过度或长期的应激反应会导致大脑情绪活动区域功能异常，通过HPA轴和ANS引起内脏敏感性增加、改变肠道运动及黏膜通透性[9-10]。其中，应激反应可通过下丘脑室旁核分泌的促肾上腺皮质激素释放因子(corticotrophin-releasing factor, CRF)激活HPA轴，进而导致CRF分泌增加，通过激活促肾上腺皮质激素受体(corticotrophin-releasing factor receptor, CRFR)协调机体行为反应、ANS及内分泌功能，参与应激状态下的肠道功能调节，其中CRFR1介导焦虑样行为，CRFR2介导抑郁样效应，在中枢神经系统中，CRF通过激活CRFR促使ANS功能变化引起结肠蠕动增加和内脏敏感性增加，而在肠神经系统中CRF也可通过激活CRFR诱导结肠运动、内脏敏感性增加及肠道黏膜通透性改变，进而产生一系列肠道症状。此外，CRF还可通过直接影响ANS功能调节肠道的生理功能[2,11]。
ANS及肠神经系统是胃-结肠反射的结构基础，二者功能协调良好对维持适当的胃-结肠反射敏感度，对粪便传送以及排便冲动的形成具有重要意义。当其过度敏感时，胃排空加快，大量食物快速进入肠道，引发与进食相关的腹胀、肠鸣(多发生于餐后1～2 h)，极端情况下可出现餐后不能控制的排便行为[12]。研究发现，当患者出现焦虑样激惹情绪时，机体交感神经兴奋，致使胃肠道感觉敏感性增加，痛苦体验增强，出现肛门阻塞感、排便无力、排便不尽感等症状，而出现抑郁样抑制性情绪时，机体迷走神经功能减弱，胃肠道感觉迟钝，运动减弱，出现便意缺乏，大便干硬等症状；
并且焦虑的情绪常伴随肠道对伤害性刺激的痛苦体验增强，肠道的运动和分泌功能也呈现不协调性增强，进而引发腹泻、便秘、腹胀等不适症状[12-13]，其具体作用机制不明，可能与CRF影响ANS及肠神经系统功能有关。
2.2 肠道微生物是精神心理因素影响FBD的组织基础
目前认为，肠道菌群参与脑-肠生物反馈通路，在维持人体健康中发挥重要作用。肠道菌群能够调节内脏感知、保护宿主免受外部病原体侵袭、调节免疫反应，参与物质代谢及调节肠道蠕动等多种功能，是肠-脑互动功能的关键调节器之一[14]。
FBD多伴有肠道菌群失调，腹泻型IBS患者和健康人群相比，乳酸菌和双歧杆菌等有益菌数量显著减少，而其他需氧菌属数量却相对增加[15-16]。精神心理因素同样可诱发肠道菌群丰度及多样性发生变化，导致肠道益生菌属丰度减少，致病菌属相对增加，加剧FBD菌群失调严重程度。Bailey等[17]研究表明，机体长期暴露于心理压力时会出现肠道共生菌如拟杆菌属细菌丰度降低，梭菌属细菌丰度相对增加；
Galley等[18]也发现长期心理应激会造成肠道益生菌如罗伊氏乳杆菌的丰度降低。肠道菌群的这些变化往往伴随着其正常调节功能的失常，进而引发相应的肠道症状。
生理条件下，肠道菌群产生的短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)促进肠道黏液分泌并为肠上皮细胞提供营养，还可通过增加黏膜IgA的产生和粘蛋白的表达，防止肠道上皮细胞凋亡，抑制肠道病原体定植，在促进肠道黏膜屏障发育、维护和功能方面发挥着重要作用，但在长期负性精神心理因素作用下，SCFAs产生减少，导致IgA和粘蛋白生成减少，引起肠道菌群异位及肠道黏膜屏障破坏，促进肠道病原菌定植，促发肠道黏膜炎症[19]，进而引起肠道黏膜分泌TNF-α、IL-6及5-HT等炎性介质增多，导致肠道疼痛敏感性升高和运动功能变化；
Gao等[20]同样发现，长期心理应激会造成肠道的粘蛋白和溶菌酶表达降低，改变正常肠道菌群结构；
同时过度生长的致病菌代谢产生大量的甲烷可导致肠内气体潴留影响肠道运动，诱发腹胀等症状；
此外，肠道菌群改变也会对大脑的认知行为产生影响，影响机体的精神心理状态，进而加重机体的应激反应[21]。
2.3 黏膜免疫活化是精神心理因素影响FBD的关键途径
肠道黏膜屏障及免疫功能正常是保持肠道微环境稳态、发挥肠道生理功能的重要基础，二者也往往成为各种致病因素发挥致病作用的重要靶点。致病性生化因素可通过改变肠道免疫稳态，诱导免疫激活，肠腔内抗原如病原体或食物多肽等向T细胞的呈递促使幼稚T细胞向辅助性Th2细胞发育并成熟，诱导免疫防御性反应，产生的大量细胞因子(如IL-4、IL-5和IL-14等)促进肠道嗜酸性粒细胞、B淋巴细胞和肥大细胞局部聚集和激活，进而引发细胞脱颗粒导致大量致炎性炎症介质(如蛋白酶、5-HT等)释放，破坏肠黏膜屏障，刺激和损伤肠神经，且可以增加局部肠神经放电，刺激接受伤害性信息的局部神经节Ca2+动员，从而引起肠道痛觉超敏反应、运动障碍及内脏高敏[22-23]。
精神心理因素同样可通过影响肠道免疫功能干扰肠道正常生理功能。有研究表明，长期心理应激可引起交感神经系统功能上调，肾上腺髓质分泌儿茶酚胺增多，进而通过NF-κB信号通路激活肠道黏膜表面的肥大细胞、巨噬细胞等炎性细胞促进炎性细胞因子分泌，诱发肠道局部炎症，且分泌的促炎因子IL-1β也可刺激诱导下丘脑分泌CRF的功能上调，导致HPA轴的激活时间延长，进一步加剧炎症反应[24-25]；
肥大细胞被激活后，会大量聚集于肠神经末梢附近，分泌释放的大量神经肽类物质、组胺及前列腺素E2等，改变肠神经末梢的感知功能、肠道的运动和分泌功能[23]；
Seifi等[26]研究证实，心理应激可通过γ-氨基丁酸受体A亚型促进肠道炎症的发生。
FBD症状的发生是精神心理因素与躯体因素相互作用的结果，因此治疗时必须强调心身同治，在使用促动力药、导泻药或止泻药及益生菌等传统药物的基础上，需要特别注意对精神心理因素的干预和管理。目前针对这些心身疾病的治疗措施主要包括饮食及生活习惯调整、加强运动及患者教育、催眠疗法、认知行为疗法、生物反馈及中枢神经调节药物的使用等[27-28]。
3.1 中枢神经调节药物有助于缓解FBD的症状
由于脑-肠轴及ANS在FBD发病中的重要作用，治疗FBD可选用能够调控情绪反应、具有抗焦虑或抗抑郁作用，兼有协调胃肠道功能的中枢调节药物，在发挥中枢调节作用的同时兼顾治疗外周症状，既能改善负性精神心理因素又能够缓解患者外周不适症状，也可配合传统药物达到心身同治的目的[29]。治疗药物主要包括三环类抗抑郁药(阿米替林、丙咪嗪、多虑平等)、选择性5-HT再摄取抑制剂(帕罗西汀、氟西汀等)和非三环类的选择性5-HT胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(文拉法辛、度洛西汀等)以及黛力新等具有类似作用的中枢神经调节药物。
Seddighnia等[30]开展的为期6周的使用沃替西汀与安慰剂分别治疗80例IBS患者随机对照临床试验，结果显示，沃替西汀治疗组患者的IBS症状评分、HADS焦虑和抑郁评分降低程度均明显优于安慰剂组，说明沃替西汀可明显改善IBS患者临床症状、生活质量及焦虑抑郁状态。Salehian等[31]发现60例IBS患者使用SNRIs类药物后总体症状、生活质量均得到明显改善。Vahedi等[32]分别使用阿米替林及安慰剂治疗腹泻型IBS患者，治疗2月后患者排便不尽感及糊样便明显减轻，且阿米替林治疗组患者症状完全缓解率明显高于安慰剂组(68%vs28%)，两组间不良反应发生率大致相同，说明阿米替林治疗腹泻型IBS安全有效。国内得一项随机对照研究发现：西酞普兰在治疗IBS伴焦虑抑郁障碍的患者中也观察到良好的疗效[33]。
中枢神经调节药物治疗FBD疗效虽得到肯定，长期使用中枢神经调节药物会导致不良反应的增加，如代谢异常、头晕、嗜睡、口干、便秘等，在FBD的治疗中需平衡疗效与不良反应的效应，来调整药物的使用剂量，避免或减轻药物不良反应[34]。
3.2 精神心理干预措施的使用
针对FBD发病中精神心理因素，除中枢神经调节药物的使用外，其他心身干预措施也取得良好的疗效，辅以适当剂量及疗程的药物治疗，效果更佳。治疗措施主要包括心理治疗、认知行为治疗、催眠疗法、生物反馈、放松练习及正念冥想等。Thakur等[35]系统综述并荟萃分析心理疗法治疗IBS患者的临床文献，结果显示：心理干预(包括认知行为治疗、心理放松训练、正念情感引导、催眠、生物反馈及情感意识训练等)对IBS患者的肠道症状和心理症状均具有明显治疗效果；
Ford等[36]针对使用择性5-HT再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药及心理疗法治疗IBS患者疗效的系统荟萃分析结果显示，相较于中枢神经调节药物，包括放松训练、行为疗法及心理暗示等多种心理学治疗方法同样可以取得良好的治疗效果；
2018年墨西哥世界胃肠病专家共识也推荐肛肠生物反馈疗法是治疗功能性便秘、便秘型IBS及慢性便秘的首选疗法[37]。
综上所述，精神心理因素可参与FBD的发生发展，且与FBD症状严重程度密切相关，现有的功能胃肠病学基础研究已部分证实，精神心理因素可影响神经系统活动、肠道微生物的丰度及其代谢产物、肠道黏膜免疫细胞活化及炎症介质释放而导致肠道的运动、分泌，内脏敏感性和黏膜屏障等生理功能失调，进而产生一系列肠道症状。此外，中枢神经调节药物及心理治疗学研究也已证实针对精神心理因素干预某些功能性胃肠病效果良好，也进一步表明精神心理因素参与了FBD的发生发展。但目前对精神心理因素参与FBD的研究更多集中在IBS，缺乏对其他FBD的发病机制的研究。且对于不同的精神心理状态(如焦虑、抑郁、愤怒等)对肠道产生不同效应的具体分子机制尚缺乏研究。因此，需要探究不同精神心理状态对特定FBD的影响，进而通过相应有效的心理及药物治疗方法，来改善FBD患者的症状和生活质量有重要意义。
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