李宜函，张爽，马思扬，李玉宏
(锦州医科大学附属第一医院，辽宁 锦州 121000)
RA是一种慢性自身免疫性疾病，可累及全身多个系统，主要病理改变为关节滑膜炎症、血管翳形成，并伴有关节软骨和骨质破坏，严重影响患者工作和生活[1]。研究表明[2]RA患者并发心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的发病率显著高于普通人群，并能缩短患者约5～10年的生存年限。动脉粥样硬化是CVD的危险因素和导致心血管事件的中间阶段，因此有效防治RA患者动脉硬化可以延缓其心血管事件的发生、发展[4]。动脉弹性功能改变发生在动脉内-中膜增厚及斑块形成等结构改变之前，极速脉搏波技术(UFPWV)在二维超声基础上增加了更快速的采样帧频[5]，是一种可以精确评估动脉弹性功能的新型成像技术[6]。本研究旨在应用UFPWV技术评估RA患者的脉搏波传导速度，并探究可能影响其脉搏波传导速度的相关因素。
1.1 一般资料
选取2020年3月至2021年3月首诊于我院风湿免疫科的RA患者120例进行研究(均符合2018中国类风湿关节炎诊疗指南，本研究经医学伦理委员批准且获得每位受试者知情同意)，其中男性46例，女性74例，年龄18～70岁，平均年龄为(55.42±10.15)岁。根据2019年欧洲风湿病防治联合会(EULAR)推荐的RA疾病活动度评分系统DAS28评分将其分为轻度活动组(A组，DAS28≤3.2，53例)和中重度活动组(B组，DAS>3.2，67例)。另外选取60例年龄、性别、BMI与研究组相匹配的健康体检者作为对照组，其中男26例，女34例，年龄18～70岁，平均年龄(54.430±7.870)岁。
排除患有严重高血压、严重心脑血管疾病、内分泌疾病、严重感染、其他类型自身免疫病、严重肝肾功能障碍性疾病、血液系统疾病、肿瘤、妊娠、严重肥胖以及常年大量吸烟、饮酒史、长期服用影响动脉弹性功能的药物、经超声诊断存在颈动脉硬化斑块及颈动脉狭窄、颈动脉走行迂曲者。
1.2 检查方法
1.2.1 超声检查
PWV-BS和PWV-ES测定：采用Supersonic Aixlorer超声诊断仪，内置UFPWV，选择SL10-2探头，频率为6～9 MHz，选择Carotid条件。检查前嘱咐患者平静休息10 min，去枕平卧，下颌微抬，充分暴露颈部，选取距离颈总动脉球部远端约1～2 cm处纵切长轴最大切面，清晰显示内-中膜，测量其厚度，嘱患者屏住呼吸，然后点击PWV，探头保持稳定，等待Acquiring和Processing处理图像，调整取样框位置使其感兴趣区与颈动脉血管壁重合，点击Select按键，系统自动测出颈动脉前壁的PWV-BS和PWV-ES及标准差，以标准差 ≤20%记为有效数据。每个患者每侧颈动脉至少测量3次，取平均值，所有检查由2名高年资超声医师完成。见图1～3。
PWV-BS：4.19 m/s；
PWV-ES：5.55 m/s图1 男，45岁，健康体检者
PWV-BS：5.75 m/s；
PWV-ES：7.13 m/s图2 女，56岁，轻度活动组
PWV-BS：7.06 m/s；
PWV-ES：9.67 m/s图3 男，51岁，中重度活动组
1.2.2 实验室检查
采集患者首诊入院的实验室检测结果，包括RF、抗CCP抗体、ESR、CRP、Hb、PLT、25(OH)D3、TC、TG、LDL-C。所有受试者静息30 min后测量其血压，包括SBP、DBP、BMI，详细询问RA患者病史及病程。
1.3 统计学方法
2.1 各组临床指标比较
病例组SBP、DBP、RF、抗CCP抗体、ESR、CRP、PLT、cIMT均高于对照组(P<0.05)；
25(OH)D3、Hb均低于对照组 (P<0.05)。两组性别、年龄、BMI、TC、TG、LDL-C差异无统计学意义(P>0.05)。
A组病程、SBP、DBP、RF、抗CCP抗体、ESR、CRP、TC、TG、LDL-C、PLT均低于B组(P<0.05)；
25(OH)D3水平、Hb均高于B组(P<0.05)。但两组性别、BMI、cIMT差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
表1 轻度活动组(A组)与中重度活动组(B组)指标比较
各组PWV-BS和PWV-ES的比较：A组、B组及对照组左、右侧颈总动脉PWV-BS和PWV-ES值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，所以PWV值取平均值。A组、B组及对照组比较，PWV-BS和PWV-ES值差异均有统计学意义(P<0.05)；
B组PWV-BS和PWV-ES值大于A组(P<0.05)；
A组PWV-BS和PWV-ES值均大于对照组(P<0.05)，见表1。
2.2 相关性分析
PWV-BS、PWV-ES与病程、年龄、SBP、DBP、BMI、TC、TG、LDL-C、IMT、RF、抗CCP抗体、ESR、CRP、PLT均呈正相关(P<0.05)；
与25(OH)D3、Hb均呈负相关(P<0.05)，见表2。
表2 PWV-BS、PWV-ES与各临床因素的相关性分析
2.3 影响因素分析
多元线性回归分析结果显示影响PWV-BS的因素包括抗CCP抗体、SBP、年龄、Hb、LDL-C、RF、病程、25(OH)D3。影响PWV-ES的因素包括抗CCP抗体、年龄、SBP、Hb、PLT、LDL-C、RF。
2.4 一致性检验结果
采用 ICC评价检查者内及检查者间检查结果的可重复性或一致性，ICC>0.75认为一致性好。由2名医师测量PWV-BS、PWV-ES结果检查者间或检查者内的一致性较好(ICC均>0.75)。
目前，RA已成为最常见的自身免疫性疾病，RA患者并发心血管事件的风险比普通人群增加了48%[7]，本研究在排除糖尿病、高血脂、高血压、肥胖等传统心血管危险因素后，发现RA患者PWV指标仍高于正常对照组，这说明排除传统因素后RA患者发生动脉硬化的机率仍高于普通人，这可能与患者长期较高水平的炎症累积及其免疫紊乱反应有关，长期高水平炎症状态下脂蛋白分子结构会发生改变，诱导产生LDL-C，其特点是小而致密且能促使动脉发生硬化，并减少一氧化氮生成、促进活性氧簇产生，进而损伤血管内皮，而动脉硬化发病机制的始动环节即为内皮损伤及功能紊乱，使血管的舒张功能减低、大量炎性细胞及PLT粘附性增加，增加促凝性。RA合并动脉硬化不仅与炎症因子密切相关，PLT也参与其中，RA病情活动期时滑膜病灶中存在着大量PLT，是由于滑膜细胞产生了大量的IL-1、IL-2、IL-6 等促炎性因子，促进巨噬细胞增殖及成熟并诱导血小板生成，扩大并维持了炎症反应，增加了对机体的炎症损伤，同时血小板增多使RA患者处在高凝状态，更会加速其动脉硬化，易导致硬化斑块破裂出血、形成动脉血栓栓塞等一系列心血管事件风险增加[8]。RA患者动脉硬化也与体内高水平的ESR、CRP等指标息息相关，其主要机制是作用于脂肪组织、骨骼肌、肝脏、血管内皮等组织，产生氧化应激、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、内皮功能紊乱等一系列复杂变化致使患者动脉发生硬化[3]1040-1047。而RA患者即使没有致动脉硬化的传统危险因素，也会导致内皮损伤及功能改变[4]58-60，这可能与RF、抗CCP抗体等特异性抗体有关，本研究结果显示RA组患者体内RF、抗CCP抗体高于健康人，病情中重度活动组患者体内RF、抗CCP抗体含量高于轻度活动组，抗CCP抗体、RF是PWV-BS、ES的危险因素。
RF倾向提示临床炎症活动，RA患者体内的RF滴度越高，体内的炎症反应就越活跃，RF是由细菌、病毒等病原体在机体内产生的一种以变性IgG为抗原的抗体，一般为IgM-RF，临床将其视为RA的标志性自身抗体，可能与免疫球蛋白(Ig)分子的Fc片段发生作用，主要包含IgM、IgD、IgE、IgA、IgG 5种[9]。RF阳性的RA患者较RF阴性的RA患者发生心血管事件的风险更高，RF与RA患者的血管损伤密切相关，RF可直接对血管内皮细胞产生毒性作用，导致内皮损伤及功能紊乱，已被认为是RA并发心血管疾病的危险因素。抗CCP抗体阳性与内皮功能损伤、cIMT增加、动脉硬化密切相关，ACR认为将RF与抗CCP抗体进行联合检测是诊断RA的最佳方法[10-12]。高血压病、糖尿病、高脂血症、吸烟、肥胖已被证实与一般人群中心血管事件的发病机制有关[13]，研究结果显示SBP、DBP、BMI、TC、TG等指标与PWV值呈正相关，这进一步证明了RA和动脉硬化之间的关系。相关研究发现维生素D具有免疫调节性，它可以抑制T细胞的增殖、分化和炎性细胞因子的产生，诱导调节性T细胞分化等发挥作用。维生素D缺乏会增加自身免疫性疾病的风险，包括I型糖尿病、类风湿关节炎、强制性脊柱炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化病和炎性肠病[14-15]。一项 Meta 分析结果提示补充维生素D降低了系统性红斑狼疮抗ds-DNA 的阳性率，并可能减少类RA的复发[16]。25(OH)D3作为维生素D的活性形式，直接与维生素D受体结合后参与心血管系统的生理病理调节过程，尤其是参与能导致动脉硬化发生的内皮细胞和免疫细胞的调节[17]，本研究结果显示25(OH)D3与PWV值呈负相关，25(OH)D3是PWV-BS的保护因素，这一结果与刘安宁[15]839-843等学者的研究结果相一致。本研究显示，RA组Hb明显低于对照组，Hb是PWV-BS、PWV、ES的保护因素。此结论与孙泰[18]1137-1141等人所做的关于老年人类风湿性关节炎合并贫血的相关因素分析的结果吻合。可能的机制是随着病情的发展，RA患者体内的巨噬细胞、T细胞会产生释放大量干扰素、肿瘤破坏因子等，加剧关节损伤和骨质破坏，抑制骨髓红细胞的代偿，阻碍促红细胞生成素的产生，造成患者贫血[18]1137-1141。Hb水平与PWV值呈负相关，说明贫血可能导致RA患者疾病程度恶化，影响预后。及时纠正贫血可能减轻病情并且延缓动脉硬化的产生。病程与PWV值呈正相关，病程是PWV-BS的危险因素，说明长期持续慢性炎症是动脉硬化的危险因素，所以对于RA患者应尽早发现并治疗，可以有效防治动脉硬化的发生发展。动脉弹性功能改变可以通过不同的非侵入性技术来检查，UFPWV是近年来新兴起的一种准确测量PWV的新技术，它最大的特点是非侵入性和实时测量性，操作简单，准确性高[18]1137-1141，因其在血管弹性测量方面具有良好的稳定性和可靠性，已经被认为是评价动脉硬化程度的金标准[19]，UFPWV通过超高速成像技术检测PWV的值，其帧频高达2000帧/秒，可以在2 s内精确显示和记录动脉壁的运动过程，采用组织多普勒成像算法，获取记录动脉壁的微细运动速度和方向，自动计算所测局部血管收缩期起始时和收缩期结束时的PWV，获得BS、ES值[20]，从而评估动脉弹性变化情况，PWV的值越大，说明顺应性越差，代表动脉弹性功能越差[21]，而传统的PWV测量技术手段如颈-股动脉PWV和肱-踝动脉PWV等，因检测手法复杂、受血管走形迂曲等影响，使测得的PWV值存在较大误差，本研究中一致性检验结果表明UFPWV可重复性高，稳定性好，在临床应用中具有重要价值。早前，国外就有学者提出RA的滑膜炎和动脉硬化在免疫机制方面有相似性，在这些复杂因素的共同作用下，心血管事件成为了RA患者最常见的死亡原因。而在炎症环境中的这些危险因素会改变动脉壁的结构及功能，故利用UFPWV技术评估颈动脉脉搏波传导速度可以作为未来心血管疾病的独立预测因子[22]。
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