王 飞，秦彩朋，杜依青，刘士军，李 清，徐 涛
(北京大学人民医院泌尿外科， 北京 100044)
膀胱癌是我国常见泌尿系肿瘤之一，居中国恶性肿瘤发病谱第13位, 粗发病率为5.80/10万，粗死亡率为2.37/10万[1]；
在泌尿系肿瘤中，其发病率和死亡率居于首位，严重威胁居民的生命健康[2]。膀胱癌根据是否侵犯肌层分为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)，前者发病约占膀胱癌总体的75%[3]，经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是其主要治疗方式[4]，但患者在长期病程中往往面临频繁复发及进展的风险[5]，最终相当一部分患者需行根治性膀胱切除术[6]。
为规范NMIBC的治疗和随访，美国泌尿外科学会(American Urological Association, AUA)根据肿瘤大小、分期、数目、分级等特征将NMIBC进行分层，预测患者复发和进展的风险[7-8]。低危和高危NMIBC的预测与实际结果相对一致，而中危NMIBC因纳入条件较为混杂，存在较大的异质性，其随访方案也因此较为宽泛，AUA建议中危NMIBC术后2年每3到6个月行1次膀胱镜检查和尿细胞学检查，每1到2年行1次上尿路影像学检查[7]。考虑到膀胱镜检查是一项侵入性操作，给患者带来相当程度的身心痛苦和经济压力，随访采取的频率和强度需考量其给患者的风险和收益[9-10]，因此，本研究回顾性统计中危NMIBC患者术后复发和进展情况，假定3种不同频率膀胱镜检查策略，旨在比较不同策略对复发和进展的影响，为中危NMIBC制定合适的随访策略提供一定的临床证据。
1.1 研究对象
本研究为回顾性研究，选取2001年1月至2019年10月在北京大学人民医院住院的初发NIMBC患者，纳入标准为：(1)根据AUA建议的NMIBC风险分层，诊断为中危NIMBC；
(2)年龄≥18岁；
(3)治疗方式为经尿道膀胱肿瘤电切术。排除标准为：(1)临床关键信息缺失；
(2)随访期间失访或未进行规律复查。患者术后随访计划根据中华泌尿外科学会推荐的NMIBC随访方案进行，术后2年每3到6个月进行1次膀胱镜检测，随访计划基本完成，术后2年内无病例失访。本研究获得北京大学人民医院医学伦理委员会批准(批准号：2019PHB268-01)， 研究对象均签署知情同意书。
1.2 研究方法
回顾性收集患者的临床信息、肿瘤特征、术后辅助治疗和随访信息等资料。临床信息包括性别、年龄、吸烟史，肿瘤特征包括肿瘤大小、数目、组织病理类型、术后病理分期，术后辅助治疗包括术后即刻膀胱灌注化疗和辅助膀胱灌注治疗，随访信息包括患者膀胱镜检测频率和结果，以及复发和进展的时间，复发定义为膀胱镜检测到任何级别和分期的NMIBC和/或阳性尿细胞学检查和/或影像学发现上尿路泌尿系肿瘤，进展定义为复发时肿瘤级别和/或分期较前进展。
我们假设3种术后膀胱镜监测间隔模式：术后3个月初次膀胱镜检查后每3个月行1次膀胱镜检查(模式1)， 每6个月1次(模式2)， 每12个月1次(模式3)。根据病例术后前2年内实际复发和进展信息，比较假定的3种模式对复发和进展检测延迟的影响。复发检测延迟定义为相比于模式1，其他2种模式检测到复发的时间点延后，例如某一病例术后第5个月出现复发，按模式1可在术后第6个月检测到复发，检测延迟时间为2个月，而模式2和模式3分别在术后第9个月和第15个月检测到复发，检测延迟时间同为2个月。同理，进展检测延迟定义为相比于模式1，其他2种模式检测到进展的时间点延后。将复发的检测延迟时间定义为各模式中实际复发与上一次阴性膀胱镜检查之间间隔的时间，例如某一病例术后第11个月发生复发，模式1的复发检测延迟时间为2个月，模式2和模式3分别为2和8个月。同理，进展的检测延迟时间定义为各模式中实际进展与上一次阴性膀胱镜之间间隔的时间。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计量资料采用中位数(四分位数)表示，多组间比较采用Friedman检验；
计数资料以个数(百分比)表示，组间比较采用卡方检验。采用GraphPad Prism 9.2.0软件进行做图分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料
本研究共纳入初发非肌层浸润性膀胱癌患者185例，其中男性144例(77.8%)，女性41例(22.2%)， 中位年龄68岁。肿瘤大小、数目、分期、级别等临床特征详见表1。
表1 患者的临床、肿瘤和治疗特征Table 1 Clinical, tumor and treatment characteristics of patients
2.2 膀胱镜检查间隔时间对复发的影响
术后前2年随访期间发生复发52例(28.1%)，图1显示了患者出现第一次复发的时间，其中与模式1相比，模式2出现复发检测延迟的个数为29例(55.8%)，模式3为41例(78.8%)，两者差异具有统计学意义(P=0.012)。图2比较了各模式对复发的检测延迟时间，模式1的延迟时间为1.00 (0.33～1.86)个月，模式2的延迟时间为1.99 (0.75～3.49)个月，模式3的延迟时间为4.19 (1.91～7.07)个月。模式1与模式2相比，差异无统计学意义(P=0.062)；
模式1与模式3相比，差异具有统计学意义(P=0.001)；
模式2与模式3相比，差异同样具有统计学意义(P=0.013)。
图1 52例患者术后复发时间Figure 1 Time of recurrence for 52 patients
图2 3种模式检测复发的延迟时间Figure 2 Delayed time of detecting recurrence for 3 models
2.3 膀胱镜检查间隔时间对进展的影响
术后前2年随访期间发生进展11例(5.9%)，其中2例由Ta进展为T1， 3例由低级别病变进展为高级别病变，6例进展为肌层浸润性膀胱癌。图3显示了患者出现进展的时间，与模式1相比，模式2出现进展检测延迟的个数为5例(45.4%)，模式3为8例(72.7%)，两者相比无统计学意义(P=0.193)。图4比较了各模式对进展的检测延迟时间，模式1的延迟时间为1.00 (0.03～2.00)个月，模式2的延迟时间为2.00 (1.00～3.45)个月，模式3的延迟时间为3.00 (1.50～4.45)个月，3种模式的延迟时间差异无统计学意义，但模式3的中位延迟时间高于模式1和模式2。
图3 11例患者术后进展时间Figure 3 Time of progression for 11 patients
图4 3种模式检测进展的延迟时间Figure 4 Delayed time of detecting progression for 3 models
NMIBC是膀胱癌中的重要组成部分，TURBT和随后的膀胱灌注治疗是NMIBC的主要治疗方式，但30%～80%的病例会在术后5年内复发，低于45%的病例会进展为MIBC[5]，因此，NMIBC病程漫长[11]，需要长期的随访和重复治疗[12]，这使得膀胱癌成为各种癌症中治疗经济成本最高的肿瘤[13]，也给患者对随访和治疗的依从性带来了极大的挑战。
随着对NMIBC复发相关危险因素的研究增加，国内外各个协会据临床和肿瘤特征对NMIBC进行危险分层，以期对不同风险的病例采取恰当的治疗方案和随访策略，避免造成更多的复发和进展。与低危和高危NMIBC相比，中危NMIBC中的患者更为混杂，预后差异较大，缺乏强有力的临床证据支持随访策略的建立[14]，因此，中危NMIBC是采用更频繁的膀胱镜检查，还是类似低危患者，采用较长的镜检间隔时间，这一直存在广泛争议[15]。AUA风险分层中的中危NMIBC包括：1年内复发的低级别Ta，单发的>3 cm的低级别Ta，多发的低级别Ta，≤3 cm的高级别Ta，低级别T1[7]。本研究选择AUA风险分层的中危NMIBC，原因在于相比欧洲泌尿外科协会NMIBC风险分层，其包含更具有侵略性的高级别病变，异质性更大，选择合适的膀胱镜检查间隔更加困难。既往有研究提出在中危NMIBC中建立更细致的分层，帮助制定个体化的治疗和随访方案，以及预测预后。Soria等[16]的研究表明复发时间<1年、肿瘤>3 cm、年龄、肿瘤分级G2是预测进展的独立预测因子，并根据这些因素建立诺模图和决策树预测个体的进展风险。Kohada等[17]将中危NMIBC依据复发肿瘤、多发肿瘤、肿瘤>3 cm存在的个数分为不同高、中、低风险，并分别制定不同间隔时间的膀胱镜监测方案。Fukushima等[18]发现膀胱颈受累是中危NMIBC复发和进展的独立危险因素，可依据此因素进行风险分层。这些研究都进一步帮助识别中危NMIBC中的危险因素，给患者提供更加契和的治疗和随访策略。
我们的研究比较了3种膀胱镜监测模式对中危NMIBC患者复发和进展的影响，发现与其他两种模式相比，模式3可引起检测复发时间延迟，模式1与模式2中位延迟时间差值仅为0.99个月，而模式1与模式3中位延迟时间差值为3.19个月；
在检测进展方面， 3种模式之间差异无统计学意义，但模式3检测进展中位延迟时间高于其他两组，这表明6个月的复查间隔与3个月相比，可导致检测复发和进展时间略微延迟，但这种差异很可能并不会引起严重的不良后果，而12个月的复查间隔会明显延迟检测复发和进展。基于上述发现，以6个月间隔的膀胱镜监测方案似乎是安全可行的。Bhat等[15]的研究结果也表明，6个月间隔与3个月的检测复发和进展延迟时间差值分别为1.5个月和1个月，12个月间隔的监测频率检测复发和进展的延迟时间分别为7.6和7.8个月，与我们的结果相符。在一项比较低和中低风险NMIBC的不同频率监测方案的前瞻性研究中，高频组3个月进行1次膀胱镜检查，持续2年，然后每6个月进行1次，持续2年，然后每年1次。低频组在3个月膀胱镜检查后9个月接受膀胱镜检查，然后每年1次。高频组和低频组分别有3例(14.3%)和5例(20.8%)出现复发，无患者出现病理进展，结果支持在较低风险人群中降低监测频率，而不会产生不良后果[19]。
本研究中，中危NMIBC患者术后前2年复发率为28.1%，进展率为5.9%，这表明中危NMIBC术后虽较频繁发生复发，但患者进展风险概率不大。在一项对中危NMIBC的研究显示[17]，随访期间54.1%的患者出现肿瘤复发，4.5%出现肿瘤进展，与我们的研究结果相似。这些数据提示中危NMIBC患者的预后较好，发生进展乃至死亡风险较低，不需要频繁的膀胱镜检查，频繁的膀胱镜检查可能带来疼痛、出血、感染、尿道创伤、焦虑和经济压力等。尽管及时治疗可以防止病情恶化和未来的复发，但在我们的研究中，模式1相比于模式2带来的少许检测时间提前可能并没有临床意义。一项探究延迟治疗时间对膀胱癌患者总生存率影响的研究发现，在Ta期肿瘤中，延迟时间>68 d组与<68 d组相比，两组的3年总生存率相似，分别为90%和84%[20]。
作为回顾性研究，本研究存在一定的局限性，第一，我们先对中危NMIBC患者进行随访，根据患者真实复发情况，对每个患者假设不同的随访策略，比较不同监测策略之间的差异，可能无法完全反映真实情况；
第二，数据来自于单一中心，样本量有限，且出现进展的病例数较少，结果可能有偏差；
第三，因为是回顾性研究，之后需要设计大样本量的前瞻性对照研究来证实这些发现。
综上所述，在中危NMIBC患者中，术后2年采用以6个月为间隔的随访策略是可行的，虽在检测复发和进展的时间上比3个月间隔稍有延迟，但不会引起严重的肿瘤不良结局，并可减少患者的痛苦和经济负担。
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