马文元 吴智恒 吴 洁 吴睿哲 荣 尚 孙绍裘
湖南中医药大学第二附属医院骨伤科，湖南长沙 410002
股骨头坏死又称股骨头缺血性坏死，指股骨头部的血流受阻，导致头部缺乏供养而凋亡，进而人体代偿性修复，产生了股骨头软骨丢失、骨骼塌陷等疾病[1]。其好发于中青年，且呈年轻化趋势[2]，因其过程常潜在发生，最终往往会导致残疾，给患者和家庭带来极大困扰[3]。目前临床将股骨头坏死分为两大类，第一类是外伤引起，主要由股骨颈骨折、髋关节脱位等疾病引发；
第二类是非外伤性的，由遗传和暴露于危险因素中引发，且其具有协同作用，危险因素包括使用类固醇药物或者酗酒。但直接原因均是股骨头部血液的供给中断，无法正常代谢进而引起坏死。
股骨头坏死的发病机制目前尚不完全清楚，越来越多的基础研究正在开展，本文拟对股骨头坏死的相关信号通路进行研究总结，旨在为股骨头坏死疾病的诊治及研究提供参考。
转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）大量存在于骨、软骨、血液等组织中，具有产生新骨和修复骨组织的作用[4]。骨骼在受到损害时，受伤部位的TGF-β会显著增高，一方面可以生成大量成骨细胞，使新骨及软骨形成，另一方面，可以调控骨的吸收，控制破骨细胞的增殖，减少骨的破坏；
在缺血性股骨头坏死疾病中，TGF-β的减少将导致骨组织自身修复能力减弱，致使局部骨组织细胞的凋亡[5]。
骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）主要存在于骨干中，是TGF-β超家族中的下游因子，目前已经发现了十几种，主要发挥作用的包括BMP-2和BMP-4。BMP-2可通过对基因和细胞的刺激，传导至Smads信号，使未成熟的间充质细胞进行成骨转录，是骨诱导最为密切的调控通路。BMP-4在间充质细胞形成和转化中发挥与BMP-2类似的影响及作用。徐丹等[6]通过分析77例疑似激素性股骨头坏死患者的临床资料，发现长期服用激素将导致TGF-β、BMP相对水平下降，引发激素型股骨头坏死。
Smad通路主要的功能是传递TGF-β超家族中的信号，是BMP的下游信号转导因子[7]，在从细胞表面受体传递到细胞核这一阶段发挥作用。黄春元等[8]通过动物实验证明激素型股骨头坏死与BMP、Smad呈正相关。
腺苷酸活化的蛋白激酶（amp-activated protein kinase，AMPK）是能量稳态的关键调节因子，由3个亚单位（α、β、γ）构成，可以催化腺苷三磷酸（ATP），使腺苷酸（AMP）磷酸化进而生成腺苷二磷酸（ADP），在成骨细胞分化中起着重要作用[9-10]。Kanazawa等[11]研究了AMPK缺失对成骨细胞特异性的影响，证实AMPK的表达可以调节成骨细胞的糖代谢能力，并增加骨小梁和骨组织的密度。有研究[12]通过建立骨折愈合和骨不连的动物模型进行研究，结果表明增强AMPK的自噬活性可以促进成骨细胞分化和矿化。也有研究[13-16]证实AMPK可以保护成骨细胞，是通过减少H2O2诱导细胞凋亡来发挥作用。Tong等[17]研究表明AMPK可以发挥降低破骨细胞生成的作用，使骨的吸收破坏作用降低。张翔等[18]应用LPS联合醋酸泼尼松龙诱导激素性股骨头坏死模型，证明APN-AMPK信号通路在股骨头坏死的转归过程中承担重要角色。AMPK不仅在保护骨组织发挥作用，同样可以对软骨的生成及延缓丢失发挥积极作用[19]，例如中药提取物葛根素能够通过上调骨关节炎大鼠AMPK信号通路减缓骨关节炎发展[20]。
Wnt信号通路主要包括两大类，第一大类是经典Wnt/β-catenin信号通路；
第二大类是非经典类，包括平面细胞极性通路（planar cell polarity pathway）、Wnt/Ca2+通路、固定纺锤倾向的通路和非对称细胞分解的胞内通路等[21]。股骨头坏死疾病主要与经典Wnt/β-catenin通路关系密切，该信号通路广泛存在于多种生物的进化过程中，可以激活核内靶向基因的表达，在骨细胞的繁殖、炎性变化等方面具有调控作用[22]。在骨髓间充质干细胞的成骨分化过程中，主要是通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进成骨细胞的增殖[23]。例如中药黄连的提取物小檗碱（berberine，BBR），可以通过Wnt/β-catenin信号通路提升成骨细胞的生成以及减弱破骨细胞对关节疾病发挥的作用[24]。杨清毅[25]选取术后患者骨髓标本，通过RT-PCR和Western-blot检测证明了激素性股骨头坏死骨髓间充质干细胞的增殖、成骨分化功能的降低以及成脂分化功能增强与Wnt/β-catenin信号通路抑制有关。
骨保护素（osteoprotegerin，OPG）/核因子-κB受 体 活 化 因 子 配 体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）/核 因 子-κB受 体 活 化 因 子（receptor activator of NF-κB，RANK）均为肿瘤坏死因子受体超家族的成员。OPG是一种可溶性糖蛋白，与软骨的生长和破坏关系密切[26]；
RANK是一种Ⅰ型跨膜蛋白，分为可溶性RANK蛋白和跨膜蛋白型RANK蛋白两种，分别能够阻断和结合RANKL，促进破骨细胞分化及骨吸收；
RANKL是一种Ⅱ型跨膜蛋白，可以分为RANKL1、RANKL2和RANKL3三个亚型，以RANKL1的表达最多，其对破骨细胞分化、成熟及吸收具有重要意义[27]。有研究[28]用qPCR检测42例股骨头坏死患者OPG、RANK和RANKL的表达，结果发现坏死部位的OPG、RANKL和RANK的mRNA在坏死点表达水平更高，尤其是RANKL mRNA的表达。
研究表明，具有健脾化痰、活血化瘀、活血通络功效的中药方剂是通过OPG/RANKL/RANK信号通路发挥作用[29-30]，例如生血补髓方[31]、健脾活血方[32]、温阳补肾方[33]等，可以上调OPG，抑制RANKL，使股骨头部的血液营养供应得到有效改善，以修复坏死的骨与软骨组织[31]。谭旭仪[34]利用兔子探讨补肾的中医治法在激素性股骨头坏死中的作用机制，结果表明右归饮可增加OPG含量，降低血清RANKL含量，增加成骨细胞，减少破骨细胞，从而修复股骨头的坏死组织。
PI3K/Akt是一条促进血管生长的重要通路，而mTOR是Akt的一个底物。当细胞缺血后，组织处于缺氧状态，细胞中低氧诱导因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）将大量增加，上调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达水平，从而促进血管的修复和再生，而PI3K/Akt信号通路直接决定了HIF-1α因子的表达，可以通过干预PI3K/Akt信号通路来调控血管的修复与再生[35]。除了低氧诱导因子调控与血管内皮生长有关，血管内皮细胞自噬也与血管功能密切相关。PI3K/Akt/mTOR信号通路与血管内皮细胞的自噬能力呈正相关，因此，阻断或降低PI3K/Akt/mTOR信号通路的表达可以增强自噬，达到修复血管内皮的目的，是股骨头坏死治疗的一种新思路[36]。
Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）是Toll样受体成员中的关键一份子，可以通过髓样分化 因 子（myeloid differentiation factor 88，MyD88）来激活下游的NF-κB因子，故这条通路也可称为TLR4/MyD88/NF-κB通路。而NF-κB不仅可以增进破骨前体细胞成熟，还能够诱导单核细胞/巨噬细胞增殖以促进破骨细胞生化[37]。例如糖皮质激素可引起TLR4/MyD88/NF-κB信号通路异常活化，导致骨代谢平衡被打破，引起破骨细胞增殖活化，造成股骨头内骨量减少并最终引发股骨头缺血坏死，同时经TLR4途径活化的单核/巨噬细胞还可引起一系列炎症反应，造成股骨头内纤维血管组织增生及骨结构破坏，也是引发股骨头缺血坏死的机制之一[38]。Pei等[39]分别研究激活和选择性阻断NF-κB的表达，发现过度激活TLR4/NF-κB通路会诱导激素性股骨头坏的发生，而抑制该信号表达可治疗激素性股骨头坏死。例如，补肾生髓强骨方通过抑制TLR4/NF-κB通路对酒精性股骨头坏死具有减轻炎性反应的作用[40]。
上述信号通路无论是参与股骨头坏死发生和发展的全过程，还是只参与了部分过程，都在调控成骨细胞、破骨细胞以及调控血管生成素等方面发挥了关键性作用。股骨头缺血性坏死的发生发展机制是一个复杂作用网络，除了上述的信号通路，还有许多相关通路未在文中阐明，有待更深一步地归纳总结。如果在临床治疗方面想要取得阶段性进展，骨股骨头坏死的病理变化机制仍需要更加深入地探寻和思考。
信号通路在股骨头坏死的发生发展过程中是最为基础的机制，从信号通路着手研究股骨头坏死可以为临床治疗提供思路，随着现代生物学技术的不断进步，相信能够开展更多的股骨头坏死基础研究。
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