李建军，吴素方，白丰玺
(河南省胸科医院结核二科，河南郑州 450008)
结核病为全球主要的健康问题，也是最大的感染性病原体致死原因。作为兼性细胞内病原体，结核分枝杆菌能够通过干扰宿主防御机制防止被巨噬细胞清除。维生素D具有抗佝偻病作用，影响钙磷代谢。此外，维生素D在抗生素前时代还用于治疗肺结核，且效果明显。RODE等研究显示，维生素D对早期清除结核分枝杆菌及激活巨噬细胞意义重大，激活巨噬细胞后可增加抗菌肽及一些细胞因子的表达，进而增强杀伤结核分枝杆菌的能力。韩骏锋等研究证实，缺乏维生素D可增加肺结核病的患病风险，能够通过影响免疫系统发挥作用。为进一步探究血清维生素D水平与肺结核病的关系，本研究分析其对肺结核病患者预后的影响。
选取2019年1月—2021年1月在河南省胸科医院结核二科接受治疗的肺结核病患者357例并收集其临床资料，根据患者血清维生素D水平将其分为充足组(64例)及不足组(293例)，治疗结束后6个月以痰菌转阴情况作为预后评估依据，痰菌转阴即为预后良好，否则为预后不良。纳入标准：(1)所有患者经相关检查均符合《肺结核诊断标准(WS288-2017)》中相关诊断标准；
(2)分枝杆菌培养阳性和/或痰分枝杆菌涂片阳性，菌种鉴定为结核分枝杆菌患者；
(3)自愿签署知情同意书患者。排除标准：(1)合并艾滋病病毒感染、恶性肿瘤疾病患者；
(2)近3个月内使用任何含有微量元素及维生素的保健品患者；
(3)有其他基础疾病及用药史患者；
(4)长期服用肾上腺皮质激素患者；
(5)进食不正常患者；
(6)妊娠期、哺乳期患者。本研究符合《赫尔辛基宣言》(2013版)要求，且经河南省胸科医院医学伦理委员会审批。
患者给予相同的药物治疗(强化治疗期)：氨基水杨酸异烟肼(批准文号：国药准字H11022366)口服，每次0.4～0.5 g，每天2次；
丙硫异烟胺(批准文号：国药准字H32022859)口服，每次0.2～0.3 g，每天2次；
吡嗪酰胺(批准文号：国药准字H11021652)口服，0.5～0.75 g每次，每天2次；
乙胺丁醇(批准文号：国药准字H20003657)口服，每次0.75～1.0 g，每天1次。治疗6个月。
(1)于入院当天抽取患者空腹静脉血3 mL，静置后分离血清(离心半径为12 cm，3000 r/min)5 min，置于-20 ℃冰箱内保存待测，以酶联免疫法检测血清25-羟基维生素D水平，试剂盒为英国Immunodiagnostic Systems Linited(IDS Ltd)，严格按照说明书操作步骤检测。25-羟基维生素D水平定义标准参考《维生素D与成年人骨骼健康应用指南(2014年标准版)》：50 nmol/L及以上为维生素D充足，50 nmol/L以下为维生素D水平不足。(2)于治疗前检测患者用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)及FEV1%、FEV1/FVC(使用上海涵飞医疗器械有限公司生产的捷斯特HI-101肺功能仪检测)。(3)于治疗后根据《结核诊断细菌学检验规程》进行痰涂片检测，每月检查3次，以改良罗氏培养基进行痰培养。连续2个月痰培养检查均为阴性且无复阳即为细菌学阴性。
收集纳入患者性别、年龄、职业、文化程度、体重指数、病程、病情程度、血清钙、吸烟史、FEV1%、FEV1/FVC、是否合并肺外结核、呼吸衰竭、T细胞亚群计数等资料。其中病情程度标准，轻症：不伴有血气分析异常且病变在2个肺野及以下；
重症：合并呼吸衰竭或低氧血症，同时3个肺野及以上的毁损肺、慢性纤维空洞型肺结核或浸润型肺结核。
本研究为回顾性研究，收集资料时未按照随机化严格执行，存在不可避免的混杂因素。不能直接判定不同血清维生素D水平表达的肺结核病患者预后差异是否由血清维生素D水平导致。倾向性分析是在比较非随机对照研究(观察性)时用来生成相互匹配患者的统计学方法。以匹配前不平衡的变量职业、病程、吸烟史、体重指数为自变量，以血清维生素D水平是否充足作为因变量，以最邻近匹配的方法在logistic二分类模型中，以1∶1建立倾向评分匹配后最终选取128例，充足组及不足组各64例。
倾向评分匹配前，两组患者职业、体重指数、病程、吸烟史及维生素D水平比较差异有统计学意义(<0.05或0.001)，年龄、性别、文化程度、病情程度、血清钙、FEV1%、FEV1/FVC、合并肺外结核、合并呼吸衰竭及CD4、CD8计数比较差异无统计学意义(>0.05)。见表1。倾向评分匹配后，两组FEV1%、FEV1/FVC、CD4及维生素D水平比较差异有统计学意义(<0.05或0.001)，其他指标比较差异无统计学意义(>0.05)。见表2。
表1 肺结核病患者倾向评分匹配前临床病例资料分析
表2 肺结核病患者倾向评分匹配后临床病例资料分析
倾向评分匹配后，不足组患者痰菌转阴率为70.31%(45/64)，充足组痰菌转阴率为87.50%(56/64)，组间比较差异有统计学意义(χ=5.680，=0.017)。
根据匹配后痰菌转阴情况将患者分为预后良好组(痰菌转阴者101例)和预后不良组(痰菌未转阴者27例)。不同预后患者FEV1%、FEV1/FVC、CD4、CD8计数及维生素D水平比较差异有统计学意义(<0.05或0.001)。见表3。
表3 单因素分析影响肺结核病患者预后的因素
将不同预后组患者具有差异的单因素分析结果纳入logistic回归方程，结果显示，CD8计数、FEV1%、FEV1/FVC及血清维生素D水平较低为影响肺结核预后的独立危险因素(<0.05)。见表4。
表4 影响肺结核预后的二元logistic回归分析
结核分枝杆菌为胞内寄生菌，可引起细胞免疫。目前，肺结核的发病率较高，多项研究认为肺结核病患者血清维生素D水平明显低于对照组。LIU等于2006年初次提出体内缺乏血清维生素D可抑制天然免疫功能，使机体易感结核，同时缺乏维生素D肺结核病患者病情更重的观点。作为维生素D最强的活性代谢物，25-羟基维生素D同样具有激素样作用，成为影响自身免疫性疾病发病及调控免疫平衡的关键，可通过调节T细胞功能，在免疫损伤最小的情况下将结核杆菌清除，其表达水平可代表体内维生素D水平。另外，维生素D可抑制趋化因子及白细胞介素-6(IL-6)、IL-12及IFN-γ等，提高Th2诱导的免疫反应，降低Th1诱导的免疫反应，进而促进转化生长因子-β1、IL-10、IL-4产生，对过度的炎症反应进行调节。机体缺乏维生素D时25-羟基维生素D合成减少，导致杀菌能力下降。黄涛等人研究显示，维生素D表达水平与肺结核的疾病进展关系密切。但是目前还未明确维生素D表达水平对肺结核病患者预后的影响。
本研究首先收集患者相关资料并加以分析，结果显示，职业、病程、吸烟史、体重指数这些相关指标在不同血清维生素D水平肺结核病患者中差异明显，可在一定程度上说明肺结核病患者血清维生素D水平较低与机体状态有关。通过倾向评分匹配这些因素后，可知两组CD4、FEV1%、FEV1/FVC水平比较差异有统计学意义。经相关治疗后，对不同血清维生素D水平的患者进行痰菌检测，结果显示，不足组患者痰菌转阴率为70.31%(45/64)，充足组痰菌转阴率为87.50%(56/64)，组间比较差异有统计学意义。按照痰菌转阴情况作为评估患者预后标准进行分组，单因素分析显示，不同预后患者FEV1%、FEV1/FVC、CD4、CD8计数及维生素D水平比较差异有统计学意义。进一步对这些因素进行二元logistic回归分析，结果显示，CD8计数、FEV1%、FEV1/FVC及血清维生素D水平较低为影响肺结核病患者预后的独立危险因素，这提示低水平血清维生素D可能影响患者预后，阻碍肺结核病患者恢复。分析其原因，可能是因为T细胞亚群计数异常提示机体存在免疫失衡，可降低维生素D水平，而维生素D缺乏可抑制免疫功能，进而加重患者病情，影响患者预后。FEV1%、FEV1/FVC水平较低提示患者肺功能较差，排痰等能力较差，可影响患者预后。因此，应对免疫功能及肺功能下降患者多加关注，采取针对性措施干预以改善患者预后。
综上所述，低水平血清维生素D为影响肺结核病患者预后的独立危险因素，且患者的低水平血清维生素D与痰菌转阴率较低有关，可能影响预后。但是血清维生素D对肺结核病患者的具体作用机制还未十分明确，需在以后的研究中进一步探究。
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