阮云双 王妍妍 冯丹丹 蒋昭清 干铁儿 吴建浓
1.浙江中医药大学第一临床医学院，浙江杭州 310053；
2.浙江中医药大学附属第一医院重症医学科，浙江杭州 310006；
3.浙江中医药大学附属第二医院重症医学科，浙江杭州 310005；
4.浙江中医药大学附属第一医院院感科，浙江杭州 310006
医院内血流感染（nosocomial bloodstream infection，NBSI）是一种较严重的全身性感染，因其发病率高、临床治疗复杂，导致患者病死率和医疗成本居高不下；
不同时间、地区、医院的血流感染常见病原菌种类也不尽相同。由于病原菌的类型、耐药性的改变及宿主因素（年龄、免疫抑制剂和广谱抗生素的应用、侵入性治疗等）的差异，迫切需要优化现有抗生素的应用。因此，及时准确地评估NBSI 患者的病情，了解其病原学特征是非常重要的。但NBSI患者在不同医院的发病特征存在一定的差异，故本文对2013 年1 月至2020 年9 月浙江中医药大学附属第一医院NBSI 患者的病原菌耐药性及预后影响因素进行回顾性分析，旨在为今后的诊断和治疗提供依据。
1.1 研究对象
采用回顾性研究方法，选取2013 年1 月至2020年9 月于浙江中医药大学附属第一医院确诊为NBSI的 1393 例患者，利用医院信息系统（hospital information system，HIS）、实验室信息管理系统（laboratory information management system，LIS）病历系统采集患者的临床信息（年龄、性别、科室、基础疾病、治疗及28d 死亡情况）和微生物学信息（病原菌种类和耐药性）等资料。根据28d 预后情况将患者分为生存组（1055 例）和死亡组（338 例）。参考卫生部2001 年颁布的《医院感染诊断标准（试行）》中有关“血流感染”的诊断标准：患者入院48h 后出现体温＞38℃或＜36℃，伴有寒战并合并下列情况之一：①有入侵门户或迁徙病灶；
②有全身中毒症状而无明显感染灶；
③有皮疹或出血点、肝脾大、血液中性粒细胞增多伴核左移，且无其他原因可以解释；
④收缩压＜90mmHg，或较原收缩压下降超过40mmHg。纳入标准：①符合“血流感染”的诊断标准；
②入院时间＞48h；
③血培养分离到病原微生物，常见的皮肤定植菌（如凝固酶阴性葡萄球菌）需要至少2 次血液样本培养阳性证实。排除标准：①年龄＜18 岁；
②血培养结果阳性但未行治疗即放弃治疗出院者；
③临床资料不完整。
1.2 病原菌鉴定及药物敏感试验
每例患者采集2 份血液标本，分别在有氧和厌氧条件下培养。血培养操作流程参照《全国临床检验操作规程（第4 版）》中的微生物检验流程。采用微生物分析仪（VITEK–2，法国梅里埃）进行细菌鉴定及药物敏感试验。实验室结果采用美国临床实验室标准化协会（CISI）2015 年版标准判断。
1.3 观察指标及相关定义
观察性别、年龄、入住重症加强护理病房（intensive care unit，ICU）、序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分、导管相关性血流感染（catheters related bloodstream infections，CRBSI）、体温、深静脉导管留置、深静脉导管拔除、胃肠外营养（parenteral nutrition，PN）、抗菌药物应用、病原菌感染等因素对28d 预后情况的影响。
早期合理应用抗菌药物是指患者出现血流感染（如高热、寒战等）症状后48h 内经验性选择抗菌药物覆盖病原菌。CRBSI 的定义：留置血管导管期间及拔除血管导管后48h 内发生的原发性、且与其他部位感染无关的感染，包括血管导管相关局部感染和血流感染；
局部感染时出现红、肿、热、痛、渗出等炎症表现，血流感染除局部表现外还会出现发热（＞38℃）、寒颤或低血压等全身感染表现；
外周静脉血培养细菌或真菌阳性，或从导管尖端和外周血培养出相同种类、相同药敏结果的致病菌。
1.4 统计学方法
2.1 临床资料
本研究共纳入NBSI 患者1393 例，其中男性896例（64.3%），平均年龄（66.2±18.0）岁，科室分布主要以重症医学科、血液科、肿瘤内科为主，各占总人数的35.0%、19.7%、14.4%。1393 例NBSI 患者中，26.2%（365/1393）发生CRBSI，28d 病死率为24.2%（338/1393）。
2.2 病原菌检出情况
2.2.1 病原菌分布 共818 株（58.7%）为革兰阴性菌，377 株（27.1%）为革兰阳性菌，92 株（6.6%）为真菌。两种或两种以上病原菌感染占 7.6%（106/1393）。大肠埃希菌（17.0%）是引起NBSI的主要病原菌，其次是肺炎克雷伯菌（15.4%）和肠球菌属（8.0%）。而与NBSI 患者死亡相关的前三大病原体包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和肠球菌属，病死率分别为25.1%（85/338）、12.1%（41/338）和9.2%（31/338）。见表1。
表1 NBSI 的常见病原菌种类和死亡人数[n（%）]
2.2.2 革兰阴性菌耐药性分析 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中产超广谱β 内酰胺酶（extended–epectrum β–Lactamases，ESBL）菌株构成比分别为 30.4%（72/237）和59.8%（128/214）。其中，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率分别为30.6%（63/206）、49.0%（94/192）、28.4%（19/67）和51.4%（18/35）。革兰阴性菌对抗菌药物的耐药情况见表2。
表2 革兰阴性菌对抗菌药物的耐药情况
2.2.3 革兰阳性菌耐药性分析 98 株凝固酶阴性葡萄球菌中，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌74株（75.5%），未检测到对万古霉素耐药的菌株。67 株金黄色葡萄球菌中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌34 株（50.7%），未发现对万古霉素及利奈唑烷耐药菌株。革兰阳性菌对抗菌药物的耐药情况见表3。
表3 革兰阳性菌对抗菌药物的耐药情况
2.3 预后影响因素分析
单因素分析显示，入住ICU、SOFA 评分≥5 分、CRBSI、深静脉导管留置、拔除深静脉导管、胃肠外营养（parenteral nutrition，PN）、早期合理应用抗菌药物对NBSI 患者28d 病死率的影响差异有统计学意义（＜0.05），见表4。将单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素Logistic 回归分析，结果显示，拔除深静脉导管（=0.505，95%：0.346～0.736，＜0.001）和早期合理应用抗菌药物（=0.541，95%：0.386～0.759，＜0.001）是NBSI 患者28d 病死率的保护因素，而PN（=1.82，95%：1.345～2.463，＜0.001）和SOFA 评分≥5 分（=3.277，95%：2.408～4.458，＜0.001）与NBSI 患者28d 病死率密切相关，见表5。
表4 NBSI 患者28d 预后的单因素分析[n（%）]
表5 NBSI 患者28d 预后的多因素Logistic 回归分析
近年来，NBSI 发病率及病死率居高不下，导致患者的住院时间和入住ICU 时间延长，医疗费用上升。究其原因可能与实施手卫生和病房环境感染控制措施如规范保洁工具清洗消毒流程、加强环境清洁措施、采用一床一巾擦拭等一系列措施相关。
本研究中，革兰阴性菌引起的NBSI 最为普遍，且多重耐药菌的检出率较高，如肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率分别为49.0%、28.4%，高于 CHINET 检测网报告的21.5%、23.2%。病原菌的多重耐药性会延迟有效抗生素的应用，且患者的病死率也会增加，这可以解释为什么本研究中感染肺炎克雷伯菌患者的预后较差。碳青霉烯酶基因和是肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药最主要的耐药机制，其中是肺炎克雷伯菌中最常检测到的碳青霉烯酶基因，是大肠杆菌中最常见的基因。由于不同碳青霉烯酶抑制剂复合制剂对不同碳青霉烯酶的抑制作用不同，如阿维巴坦可抑制A 类和D类丝氨酸碳青霉烯酶的活性，但不能抑制B 类金属酶的活性，因此，对碳青霉烯类耐药菌株应进一步进行病原菌耐药表型和碳青霉烯酶基因型检测分析。
早期合理应用抗菌药物可改善NBSI 患者的预后，虽然新的广谱抗生素不断出现，但NBSI 的发病率和病死率并没有显著降低。及时可靠的病原学诊断是NBSI 治疗的关键之一，正确病原学诊断的前提是标本的正确采集和运送，临床上应不断完善病原学送检过程，提高病原菌检出率及可靠性。通常认为NBSI 与静脉导管的应用密切相关。本研究中，深静脉导管的应用率高达76.2%（1061/1393），抗菌药物治疗和拔除深静脉导管是治疗CRBSI 的关键组成部分。预防CRBSI 的主要措施包括避免留置不必要的导管、在留置导管时采取无菌措施、优先选择锁骨下静脉留置、使用2%氯己定酒精制剂消毒皮肤、使用氯己定敷料、立即更换湿润或脱落的导管敷料及尽早拔除导管。临床上应结合患者情况具体分析，确定拔除导管的时间和建议具体留置多长时间的导管仍需进一步的研究。
本研究中，PN 与NBSI 患者28d 病死率密切相关。临床上，PN 是挽救危重症患者生命的关键治疗措施，但长期应用PN 会导致患者肠道生理黏膜屏障破坏，导致细菌易位，从而引起代谢紊乱、静脉炎、CRBSI 等并发症的发生，增加治疗难度和医疗成本。SOFA 评分通过评估患者的呼吸、循环、血液、泌尿、消化及神经6 大基本系统来衡量患者疾病严重程度。SOFA 评分的平均值和最高值对血流感染患者的病死率有很好的预测作用，评分增加30%，则病死率至少为50%。本研究中，NBSI 死亡组SOFA 评分明显高于存活组，尤其是在SOFA 评分≥5 分亚组中，死亡人数较存活组明显增加。
本研究尚存在一些不足。首先本研究为回顾性研究，在数据收集和整理过程中可能产生选择性偏倚；
其次，研究单位为单一中心研究，可能存在一定局限性，故未来拟采用前瞻性、多中心等方式进行深入研究。
综上所述，本项研究发现，浙江中医药大学附属第一医院检出率较高的致病菌为革兰阴性菌，拔除深静脉导管和早期合理应用抗菌药物是NBSI 患者28d 病死率的保护因素，而PN 和SOFA 评分≥5分与NBSI 患者28d 病死率密切相关。
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