董士超 王靖宇
关键词胰高血糖素样肽1受体激动剂;FDA公共数据开放项目;药品不良反应;贝叶斯置信传播神经网络法;信号挖掘
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，在我国的发病率逐年增高，其中2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是主要类型（我国T2DM患者占糖尿病患者总数的90%以上）且已成为威胁我国人民健康的重大疾病[1]。目前，临床常用的T2DM治疗手段包括生活方式干预和药物治疗。作为一种进展性疾病，随着T2DM病程的进展，患者对外源性血糖控制手段的依赖逐渐增加[1]。因此，安全、有效地降低血糖是治疗糖尿病的关键。
胰高血糖素样肽1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）不仅具有显著的降糖作用，还可有效减少患者的心血管死亡风险，降低致死性或非致死性心肌梗死及肾脏复合终点的发生率[1-2]。《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》推荐，对于有冠状动脉粥样硬化性心脏病或慢性肾脏疾病的患者，无论糖化血红蛋白是否达标，均建议在服用二甲双胍的基础上联用GLP-1RA[1]。我国现已上市的GLP-1RA包括艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、贝那鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽，这些药物虽同属GLP-1RA，但在作用时间、免疫原性、患者耐受性、给药途径和血糖控制、患者体质量减轻等方面均存在差异[3]。因此，分析、比较不同GLP-1RA 的安全性是有必要的。GLP-1RA 主要的药品不良反应（adverse drug raction，ADR）为轻/中度胃肠道反应，包括腹泻、恶心、腹胀、呕吐等，这些ADR常见于治疗初期，其症状随治疗时间的延长而逐渐减轻[1]。相对于传统的磺脲类降糖药，GLP-1RA以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌，故患者的低血糖发生率较低[1]。近年来，国内外有关GLP-1RA的ADR报道，包括胰腺炎、急性肾衰竭、水疱性皮肤病、转氨酶升高、心动过速等，其中胰腺炎、急性肾衰竭为严重的ADR[4-8]。
建立药品安全性数据库是监测药品上市后安全性的主要方法，而药品安全性数据库是自发呈报型数据库[9]，医务人员、患者、药品研发人员等均可向自发呈报系统（spontaneous reporting system，SRS）上报可疑的药品安全事件，因此高效、准确地寻找潜在的ADR信号成为提高用药安全的关键。数据挖掘技术因能在广泛的数据中提取隐藏、未知的信息，而被广泛用于ADR 监测领域[10]。美国食品药品监督管理局（U.S. Food andDrug Administration，FDA）SRS 中的公共数据开放项目（openFDA）是一个基于应用程序编程接口的弹性搜索数据库，该数据库提供药品、设备和食品的公开数据，具有规范化程度高、可用信息量大等特点[11]。基于此，本研究通过openFDA数据库收集了关于GLP-1RA的ADR数据，并分析了GLP-1RA相关ADR的发生风险，以期为该类药物的临床合理应用提供参考。
1 资料与方法
1.1 数据来源
收集2005 年4 月1 日-2021 年10 月16 日openFDA数据库收集的GLP-1RA的ADR数据，数据上报自医疗专业人员、消费者和药品制造商，内容包括患者的基本信息、药品信息、ADR名称及ADR结局。
1.2 数据清理
以艾塞那肽（exenatide）、利拉鲁肽（liraglutide）、利司那肽（lixisenatide）、度拉糖肽（dulaglutide）、司美格鲁肽（semaglutide）为检索关键词，以《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）24.0 版药物ADR术语集中的首选语（preferred term，PT）为ADR 名称进行检索，利用系统器官分类（systematicorgan classification，SOC）对ADR进行分类和描述。
1.3 数据挖掘方法
比值失衡法和貝叶斯网络法是数据挖掘的常用检测方法。其中，贝叶斯置信传播神经网络（Bayesianconfidence propagation neoral network，BCPNN）法应用比值不平衡原理和贝叶斯方法构成前馈神经网络，对累积ADR报告进行重新评估，能在早期检测ADR信号，具有ADR 挖掘能力[10，12]。信息论计算的信息成分（informationcomponent，IC）可作为BCPNN 法的测量标准[11]。基于比值失衡法的四格表（表1），按下式分别计算IC、IC 期望值[E（IC）]、IC 标准差（SD）、IC 方差[V（IC）]及γ。
2 结果
2.1 ADR报告的基本情况
共检索到13 439 343 份药物相关ADR报告，其中与GLP-1RA相关的报告有175 719 份，包括艾塞那肽、度拉糖肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽、利司那肽5 种药物;以艾塞那肽最多（77 027 份），其次依次为度拉糖肽（45 329 份）、利拉鲁肽（42 748 份）、司美格鲁肽（8 844 份）、利司那肽（1 771 份）。具体情况见表2。
2.2 ADR的分类情况
GLP-1RA导致的ADR主要为恶心、给药部位反应、头痛、过敏反应以及低血糖等[15 - 16]，故本研究对上述ADR进行重点挖掘。按照SOC分为胃肠系统及肝胆系统疾病（恶心、腹泻、胰腺炎、胆石症等）、神经系统疾病（头痛、头晕、味觉障碍）、泌尿及肾脏系统疾病（急性肾损伤、肾衰竭、慢性肾病）、内分泌系统疾病（低血糖、血糖降低）、免疫系统疾病（皮疹、瘙痒、荨麻疹等）及给药部位反应（注射部位疼痛、注射部位肿块等）。
2.2.1 胃肠系统及肝胆系统疾病胃肠系统疾病中，共挖掘到利拉鲁肽等5 种药物的多个中等强度或强ADR信号，如利拉鲁肽等5 种药物致（急性）胰腺炎均为中等强度或强ADR信号，发生风险较高，其风险高低排序依次为利拉鲁肽>艾塞那肽>司美格鲁肽>度拉糖肽>利司那肽。肝胆系统疾病ADR中，以胆石症发生风险较高，利拉鲁肽等5 种药物均出现ADR阳性信号，其风险高低排序依次为利拉鲁肽>司美格鲁肽>艾塞那肽>利司那肽>度拉糖肽。结果见表3。
2.2.2 神经系统疾病神经系统疾病ADR中，味觉障碍的发生风险较高，但均为弱ADR信号;与度拉糖肽、利司那肽相比，利拉鲁肽、艾塞那肽、司美格鲁肽更易引发头痛、头晕。结果见表4。
2.2.3 泌尿及肾脏系统疾病泌尿及肾脏系统疾病ADR中，利拉鲁肽、司美格鲁肽引发泌尿及肾脏系统疾病ADR的风险较高，以利拉鲁肽更高，但均为弱ADR信号;与艾塞那肽、度拉糖肽、利司那肽相比，利拉鲁肽、司美格鲁肽更易诱发急性肾损伤。结果见表5。
2.2.4 内分泌系统疾病内分泌系统疾病ADR中，利拉鲁肽等5 种药物均可引起低血糖，发生风险较高，且均为中等强度或强ADR信号，其风险高低排序依次为艾塞那肽>利拉鲁肽>利司那肽>司美格鲁肽>度拉糖肽。结果见表6。
2.2.5 免疫系统疾病免疫系统疾病ADR中，荨麻疹发生风险较高，艾塞那肽、利司那肽、司美格鲁肽均出现弱ADR信号，以利司那肽的发生风险最高;未检出利拉鲁肽、度拉糖肽致免疫系统疾病ADR的风险信号。结果见表7。
2.2.6 给药部位反应给药部位反应中，艾塞那肽、度拉糖肽致给药部位ADR的风险较高，多为中等强度或强ADR 信号;司美格鲁肽致该ADR 的风险相对较低。结果见表8。
2.3 ADR信号总体情况
在利拉鲁肽等5 种药物的ADR 报告中共挖掘出140 个ADR信号，其中利拉鲁肽32 个、艾塞那肽31 个、司美格鲁肽27 个、度拉糖肽26 个、利司那肽24 个。结果见表9。
3 讨论
3.1 胃肠系统及肝胆系统疾病
胃肠系统ADR 是GLP-1RA 药品说明书中常见的ADR，主要表现为恶心、呕吐、腹痛及消化不良等。有研究发现，患者使用GLP-1RA后，虽然在治疗早期常出现胃肠系统ADR，但随着治疗时间的延长，机体对该ADR的耐受性增加;此外，从最低有效剂量起始治疗或使用长效制剂（如艾塞那肽长效制剂、艾塞那肽微球）时，药物致胃肠系统ADR 的症状较弱[17 - 18]。有证据表明，GLP-1RA 可导致胰腺炎，甚至诱发急性坏死性胰腺炎[19-20]。然而最新研究指出，相较于二肽基肽酶4 抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4Is），GLP-1RA虽与胰腺炎发生风险的增加无关，但超重、饮酒、高脂饮食的患者极有可能伴有糖尿病，而这些因素是诱发胰腺炎的危险因素[21]。Streckel 等[22]对含有代谢性疾病易感基因GIPRdn 的幼年猪注射利拉鲁肽，结果显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽既不会刺激内分泌腺中B 细胞的增殖，也不会刺激外分泌腺中腺泡细胞的增殖，排除了利拉鲁肽对猪胰腺的影响。目前，关于GLP-1RA 对人体胰腺的影响仍存在争议，尚需相关研究进一步分析。本研究结果发现，（急性）胰腺炎与GLP-1RA具有相關性，利拉鲁肽等5 种药物致（急性）胰腺炎均为中等强度或强ADR信号，其风险高低排序依次为利拉鲁肽>艾塞那肽>司美格鲁肽>度拉糖肽>利司那肽。这提示临床使用GLP-1RA 时，需密切关注用药期间突发上腹疼痛的患者，以保证其用药安全。胆石症是GLP-1RA 相关肝胆系统疾病ADR的主要表现。根据欧洲药物不良反应数据库收集的ADR报告，所有基于肠促胰岛素的疗法均可能导致胆囊疾病的发生[23]。利拉鲁肽的SCALE试验结果显示，用于肥胖治疗的大剂量利拉鲁肽与胆囊事件发生风险的增加相关;司美格鲁肽的临床试验结果显示，司美格鲁肽组有83 例患者、安慰剂组有39 例患者在服药后发生了胆囊事件，主要表现为胆石症;GLP-1RA致胆石症发生的原因可能与该药降低了胆囊的运动能力，从而导致胆汁淤积和胆结石形成有关[23]。另有证据表明，艾塞那肽可减少胆囊收缩素诱导的胆囊排空，利拉鲁肽能够延长胆囊达到最大排空的时间，两药均有诱发胆石症的风险[23-24]。本研究结果显示，在肝胆系统疾病ADR中，胆石症发生风险较高，其风险高低排序依次为利拉鲁肽>司美格鲁肽>艾塞那肽>利司那肽>度拉糖肽。这提示在使用GLP-1RA时，临床需密切关注患者相关症状以预防由结石阻塞胆囊管所致的急性胆囊炎。
3.2 神经系统疾病
神经系统ADR症状通常与糖尿病治疗相关，主要表现为频繁的头痛或头晕，其原因可能与糖尿病并发症有关，如酮症酸中毒或药物治疗引起的低血糖。一项纳入近15 万人的荟萃分析结果显示，与胰岛素、噻唑烷二酮类等传统降糖药或安慰剂相比，GLP-1RA与DPP-4Is均可显著增加患者头晕和头痛的发生风险;在以肠促胰岛素为基础的治疗中，GLP-1RA较DPP-4Is 具有更高的致头晕发生风险，这可能与GLP-1RA 可激动中枢神经系统相关胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体有关[25]。GLP-1 受体在自主神经系统中广泛分布，可通过与自主神经系统的传入神经相互作用而导致人脑部分区域的激活，从而诱发神经系统症状[25]。本研究结果显示，与度拉糖肽、利司那肽相比，利拉鲁肽、艾塞那肽、司美格鲁肽更易引发头痛、头晕。这提示当患者用药后出现神经系统ADR症状时，除低血糖因素外，医师还需考虑是否与服用GLP-1RA有关。
3.3 泌尿及肾脏系统疾病
糖尿病肾病是造成慢性肾病和终末期肾病的主要原因。现有研究证实，GLP-1RA可降低糖尿病患者新发大量蛋白尿的风险[1]。有研究指出，与安慰剂组相比，司美格鲁肽、利拉鲁肽或利司那肽组T2DM患者出现新的或恶化的糖尿病肾病的例数明显减少，尿白蛋白与肌酐之比>300 mg/g 的发生风险降低了22%～36%;此外，度拉糖肽可防止患者肾小球滤过率在1 年内下降并可显著延缓肾脏疾病的进展[26-27]。尽管存在明显的肾脏获益，但GLP-1RA的肾毒性仍不能忽视，多篇文献报道，患者在使用GLP-1RA（如利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽）后出现了急性肾衰竭[4，28-29]。本研究结果显示，利拉鲁肽、司美格鲁肽致泌尿及肾脏系统疾病ADR的风险较高，以利拉鲁肽最高，较其他药物更易诱发急性肾损伤。这提示在使用GLP-1RA 时，临床应定期监测患者的肾功能，尤其是在治疗初期出现严重胃肠道反应的患者。
3.4 内分泌系统疾病
与传统降糖药相比，GLP-1RA与低血糖的发生表现出低关联性，但对于联合使用GLP-1RA 和其他降糖药（如磺脲类药物）的患者，仍有较高的低血糖风险[30]。一项纳入34 项安全性试验的荟萃分析结果显示，所有GLP-1RA均可能会增加患者低血糖的发生风险[31]。一项基于日本ADR报告数据库的降糖治疗致低血糖发生风险的分析结果显示，利司那肽致低血糖的发生风险明显高于其他GLP-1RA[32]。本研究结果显示，利拉鲁肽等5 种药物均可引起低血糖，且均为中等强度或强ADR信号，其风险高低排序依次为艾塞那肽>利拉鲁肽>利司那肽> 司美格鲁肽> 度拉糖肽。这提示在使用GLP-1RA时，临床应密切监测患者的血糖水平。
3.5 免疫系统疾病及给药部位反应
GLP-1RA 是合成肽，与其他皮下注射生物制剂一样，可能导致抗体形成;不同GLP-1RA具有不同的免疫原性，其中利司那肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽的抗体阳性率分别为69.8%、44.0%、8.6%、1.6%、2.9%[33-34]。根据分子結构，利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽均为GLP-1 类似物，三者的氨基酸序列与人GLP-1 高度同源;艾塞那肽、利司那肽则基于美洲蜥蜴唾液腺中的激动肽4 合成，分别仅有53%、50%的氨基酸序列与人GLP-1 相同[35]，这可能是利司那肽致敏性相对较高的原因之一。有研究发现，抗体阳性患者在使用GLP-1RA后，降糖效果明显降低，但并未发生除注射部位ADR以外的其他ADR[33]。注射部位反应是GLP-1RA常见的ADR。Trujillo 等[36]研究发现，艾塞那肽微球致注射部位ADR 的发生风险明显高于其他GLP-1RA。Yu等[37]研究发现，与短效制剂相比，长效GLP-1RA（如度拉糖肽或艾塞那肽微球）更易引发注射部位ADR，如局部隆起或炎症等。一项纳入4 328 例T2DM患者的分析结果显示，在使用艾塞那肽微球后，抗体阳性患者出现注射部位红斑和瘙痒的发生率均高于抗体阴性患者和对照组患者[38]。可见，微球技术可能是艾塞那肽诱发注射部位ADR 的重要原因。乙交酯-丙交酯共聚物[poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA]是艾塞那肽微球制剂的关键组成部分，可通过影响药物递送系统的降解和药物释放行为来达到持续释放药物的目的[39-40]。由于PLGA的异物反应，皮下注射艾塞那肽微球后，可能会导致者在注射部位出现结节，结节大小则取决于给予微球的数量和注射时长、深度、体积[40]。本研究结果显示，艾塞那肽、度拉糖肽致给药部位ADR的风险较高，多为中等强度或强ADR信号;而司美格鲁肽致该ADR的风险相对较低。目前，司美格鲁肽有注射剂和口服制剂两种剂型，而艾塞那肽虽仅有注射剂，但包含普通制剂和长效制剂。本研究在提取信息时无法准确获知用药方式，但剂型可能是司美格鲁肽致注射部位ADR风险较低、艾塞那肽致相关风险较高的原因。此外，注射部位ADR一般无需停药，症状通常在用药4～8 周后消失。
综上所述，目前关于T2DM患者使用GLP-1RA 后发生ADR的安全性研究较多，但大多数证据来自临床试验，并不能系统地了解相关ADR的风险或特征。本研究首次使用BCPNN法挖掘OpenFDA数据库，比较了不同GLP-1RA 致ADR 的发生风险及临床特征。虽然SRS存在漏报及信息不完整等缺陷，且GLP-1RA上市时间短、安全性事件报告数有限，但本研究挖掘到的数据提示了该药与胰腺炎、胆石症、低血糖、头晕、荨麻疹和注射部位反应的关联性，临床在使用GLP-1RA 时应加强安全性监测，若发生相关ADR应及时采取干预措施，以保证患者用药安全、有效。
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