摘要 目的：研究聚甲酚磺醛溶液的局部刺激性，以期为临床合理用药提供依据。方法：本实验通过肉眼及病理组织学观察，研究给药期及恢复期聚甲酚磺醛溶液多次给药对完整和家兔破损阴道黏膜及皮肤的刺激性。结果：聚甲酚磺醛溶液对家兔完整及破损阴道黏膜有轻度刺激反应，但无病理性损害；对完整皮肤无刺激反应，对破损皮肤有轻度刺激反应。结论：聚甲酚磺醛溶液具有选择性的凝固作用，对坏死或病变组织可致蛋白质坏死变性脱落，对物理屏障完整的组织则无明显刺激作用；其对屏障损坏后的皮下组织的轻度刺激属药物效应的固有体现，而非不良反应。
关键词 聚甲酚磺醛溶液 阴道黏膜 皮肤刺激
中图分类号：R984； R965.3 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2012）21-0023-04
聚甲酚磺醛溶液36%（w/w）主要成分为聚甲酚磺醛，为间甲酚磺酸和甲醛的聚合物，pH 0.6[1]。聚甲酚磺醛溶液临床应用广泛，能够加速坏死组织的脱落，止血和促进愈合过程。妇科用于治疗宫颈糜烂[2，3]、宫颈炎[4]、各类阴道感染等[5]；外科与皮肤科用于皮肤伤口与病变的局部治疗。由于文献报道[6]该药有刺激性，为明确该药的安全性，以家兔为实验动物进行聚甲酚磺醛溶液对阴道黏膜和皮肤刺激性的评估研究。
1 仪器与材料
1.1 仪器
ACS-A型电子计重秤（上海友声衡器有限公司）；KH-Q2016组织切片机（河北海阔医疗）；KH-TOb组织脱水机（湖北海阔医疗）；BL2000病理图像诊断系统（成都泰盟）；Olympus生物显微镜。
1.2 试药
聚甲酚磺醛溶液（Nycomed Deutschland GmbH），批号：111439，规格：25 ml/瓶，每克溶液含聚甲酚磺醛360 mg（36%）；硫化钠（成都市科龙化工试剂厂，批号：20090913，规格：500 g）。
1.3 动物
雌性日本大耳白兔（简称家兔）36只，体重2.0～2.5 kg，购自四川省实验动物专委会养殖场，生产许可证号：SCXK（川）2004-14。
2 方法
2.1 阴道黏膜多次给药局部刺激性实验
2.1.1 溶液的制备
取聚甲酚磺醛溶液，按1∶5稀释度稀释成7.2%（w/w）的溶液。
2.1.2 分组
取家兔24只，分为4组：完整阴道黏膜阴性对照组（纯化水）、完整阴道黏膜聚甲酚磺醛组、破损阴道黏膜阴性对照组（纯化水）和破损阴道黏膜聚甲酚磺醛组，每组6只。
2.1.3 给药方法
完整阴道黏膜给药：采用1∶5稀释药液阴道冲洗及不经稀释药液局部敷贴的2种给药方法。每日进行阴道冲洗1次；每3天进行阴道及子宫颈敷贴1次，敷贴前先将浸有相应液体的棉签插入宫颈管，转动数次取出，以彻底清洁宫颈及宫颈管，去除分泌物；用注射器吸取0.2 ml液体滴在棉签上，插入宫颈管进行敷贴，敷贴时间5 min。敷贴当日12 h后照例进行阴道冲洗。连续给药15 d。破损阴道黏膜给药：每只家兔实验前24 h，将阴道用砂纸旋转摩擦5次，致黏膜破损、有血液渗出。给药方法同完整阴道给药。
2.1.4 观察指标
每次给药前、敷贴给药后1 h及阴道冲洗后1 h，以及恢复期内每日，肉眼观察阴道黏膜有无充血、瘀血、水肿等刺激反应症状。按表1判定刺激反应级数[6]。
末次给药后1 h，每组颈动脉放血处死3只家兔，解剖取出阴道壁及与冲洗液充分接触的子宫颈，用福尔马林-酒精-醋酸混合固定液（FAA液）进行固定，常规脱水，石蜡包埋切片，苏木精-伊红（HE）染色，在光学显微镜下观察其病理学变化。每组剩余3只家兔恢复7 d后，同法取样进行病理组织学观察。
2.1.5 数据处理
计数资料采用Fisher精确检验法统计，计量资料采用t检验统计。P<0.05表示具有显著性差异。
2.2 皮肤多次给药局部刺激性实验
2.2.1 分组
取家兔12只，6只作为完整皮肤给药，分为完整皮肤阴性对照侧（纯化水）和完整皮肤聚甲酚磺醛侧；其余6只作为破损皮肤给药，分为破损皮肤阴性对照组（纯化水）和破损皮肤聚甲酚磺醛组。
2.2.2 给药方法
完整皮肤给药：给药前24 h，用剪刀剪去家兔脊柱两侧被毛，再用8% Na2S涂抹去毛区2 min后用温水洗净皮肤。去毛范围为左侧、右侧两个区域，每个区域面积为3 cm×3 cm。左侧为聚甲酚磺醛侧，右侧为阴性对照侧。将2.5 cm×2.5 cm大小的二层纱布放置于已去毛的皮肤上，将1 ml聚甲酚磺醛溶液或纯化水滴于纱布上，用保鲜膜覆盖，保持5 min后，温水洗净双侧皮肤。每天给药1次，连续7 d。
破损皮肤给药：去毛完成后对皮肤做破损处理，用砂纸磨至血液渗出为度，其余给药方法同完整皮肤给药。
2.2.3 观察指标
每次给药前后1 h、末次给药后1、24、48、72 h以及恢复期内每日，在自然光线下进行观察并记录各区域有无红斑及水肿，涂布部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄情况及其发生时间和消退时间，并对红斑及水肿按表2评分，计算各组皮肤总分的平均分值；按表3进行评价。
观察结束后，每组颈动脉放血处死3只家兔，剪取敷贴部位皮肤一小块，同2.1.4法染色并进行病理组织学观察。
3 结果
3.1 阴道黏膜多次给药局部刺激性实验
完整阴道黏膜给药：肉眼观察，给药1～12 d，阴道有少量白色条索状固体分泌物产生，无充血及其他刺激反应，阴道黏膜刺激反应级数平均值为0.83～0.50，为中度刺激性。随着给药次数增加，有白色分泌物产生的家兔数量逐渐减少，13～15 d时阴道黏膜刺激反应级数平均值为0.33～0.17，为轻度刺激性。给药结束后恢复期内观察，未见分泌物产生，阴道黏膜刺激反应级数平均值为0，为无刺激性。 破损阴道黏膜给药：肉眼观察，给药1～5 d，阴道有少量白色条索状固体分泌物产生，无充血及其他刺激反应，阴道黏膜刺激反应级数平均值为1～0.50，为中度刺激性。随着给药次数增加，有白色分泌物产生的家兔数量逐渐减少，6～15 d时阴道黏膜刺激反应级数平均值为0.33～0，为轻度刺激性。给药结束后恢复期内观察，未见分泌物产生，阴道黏膜刺激反应级数平均值为0，为无刺激性。病理组织学检查显示无病理性损害发生（图1）。聚甲酚磺醛溶液对家兔完整及破损阴道黏膜有轻度刺激反应，但无病理性损害。该刺激性为药物效应的固有体现。
3.2 皮肤多次给药局部刺激性实验
完整皮肤给药：聚甲酚磺醛溶液多次给药对家兔完整皮肤无刺激反应。
破损皮肤给药：给药前至末次给药后1 h均有轻度红斑出现，停药后红斑消失。病理组织学检查显示给药期阴性对照组有2只家兔背部皮肤表皮可见灶性变性、坏死及炎细胞浸润；聚甲酚磺醛组有1只家兔背部皮肤表皮变性、坏死及炎细胞浸润比较重，同时真皮浅层可见灶性病变、坏死及炎细胞浸润。恢复期各组兔背部皮肤表皮及真皮未见变性、坏死及炎细胞浸润（图2）。砂纸摩擦对皮肤的破损程度较为剧烈，新破损组织由于细胞和血管破裂，有一定的渗血及组织液渗出，药物与破损细胞的接触十分充分，从而暴露出一定的刺激性。
4 讨论
聚甲酚磺醛溶液对坏死或病变组织具有选择性的凝固排除作用，能够促进组织再生和上皮的重新覆盖；还可以引起小血管收缩并促进纤维蛋白凝固，导致蛋白质坏死变性脱落。聚甲酚磺醛溶液的说明书提示其对组织具有一定的刺激性。阴道黏膜刺激性实验中发现，给药后阴道有白色条索状固体分泌物产生，推测其原因为药物接触受试组织后，渗透进入黏膜以下的组织，产生了一定的刺激，分泌物为坏死脱落的阴道黏膜上皮组织。完整阴道黏膜刺激性实验中，因阴道黏膜组织完整，无破损组织暴露，组织屏障性完整，故刺激反应轻微。在破损阴道黏膜刺激性实验中，用物理方法直接破坏了阴道上皮组织，使药物直接接触上皮下的结缔组织，结合该药品的药理学特性，对破损组织出现一定的刺激，促进破损组织的坏死脱落也是该药的正常效应。该刺激作为为聚甲酚磺醛溶液固有作用的体现，不应视为不良反应。
在聚甲酚磺醛溶液完整皮肤给药局部刺激性实验中，未发现药物对皮肤及皮下组织有刺激作用。参考多次给药对阴道黏膜有轻微的刺激反应的实验结果，推测由于皮肤的组织屏障特性优于阴道，药物渗透性不强，短时间不足以大量地渗透进入皮下组织，因此不足以对组织产生刺激性。说明该药即使较长时间接触皮肤组织，也不会带来安全性方面的担忧[7]。
参考文献
[1] 黄宏业， 胡庭俊. 兽用复方聚甲酚磺醛栓的制备及临床应用[J]. 广西畜牧兽医， 2009， 25（6）： 330-331.
[2] 梁莉萍， 刘文霞， 潘湘粤. 聚甲酚磺醛溶液治疗宫颈糜烂564例临床观察[J]. 求医问药， 2011， 9（10）： 144-145.
[3] 肖芬球， 朱丽华. 聚甲酚磺醛栓治疗阴道残端出血的临床观察[J]. 药物与临床， 2010， 48（19）： 36-37.
[4] 张树婵. 重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊联合聚甲酚磺醛栓治疗宫颈炎的临床观察[J]. 中国社区医师， 2012， 14（1）： 130-131.
[5] 张辉. 高频电刀联合聚甲酚磺醛溶液治疗前庭大腺囊肿的疗效观察[J]. 中国实用医药， 2011， 6（20）： 117-118.
[6] 化学药物刺激性、过敏和溶血性研究技术指导原则课题研究组. 化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则[EB/OL]. （2005-03-18）[2012-07-10]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/10368.html.
[7] 郭玲， 黄振. 聚甲酚磺醛栓致变态反应分析[J]. 中国实用医药， 2010， 5（33）： 177-178.
（收稿日期：2012-07-02）
