摘要 促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）为治疗子宫内膜异位症（EM）的常用药物之一。GnRH-a联合手术使用可改善免疫功能、提高子宫内膜的容受性，进而提高受孕率。GnRH-a在辅助生殖技术中也有广泛的应用，除能改善EM症状外，还可用于激发卵泡的最后成熟。GnRH-a使用3～6个月后要进行反添加治疗。使用GnRH-a可能有过敏反应，但未见有对妊娠的不良反应报道。
关键词 促性腺激素释放激素激动剂 子宫内膜异位症 不孕症
中图分类号：R977.12； R711.71 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2012）21-0009-03
子宫内膜异位症（EM）是指具有生长功能的子宫内膜样组织出现在子宫腔以外的其它部位，属雌激素依赖性疾病，发病率为5%～10%[1]。EM共同的组织特点是异位组织内出现子宫内膜腺体或间质和出血，主要临床表现为进行性加重的痛经、慢性盆腔痛、性交痛、月经失调和不孕。
据报道，30%～40%的不孕妇女合并有EM，发病率为生育功能正常妇女的6～8倍[2，3]。EM引起不孕的机制尚不完全明确，大致有以下几种原因[4，5]：①改变了盆腔的微环境，从而影响到卵泡的发育和卵子的质量；②使输卵管扭曲变形，不利于卵子和受精卵的运输；③免疫功能异常，不利于精子与卵子结合、不利于受精卵着床；④影响卵巢功能，引起黄体功能不足。
对EM合并不孕的治疗有药物治疗、手术治疗、药物和手术联合治疗，治疗目的为：①减轻疼痛；②提高妊娠率；③尽可能延长到复发时间[6]。促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）是最有效的治疗药物，现对其分子结构、作用机制、用法和不良反应作一简介。
1 分子结构及作用机制
天然促性腺激素释放激素（GnRH）是下丘脑肽能神经元分泌的十肽激素，会通过垂体门脉系统以70～90 min/次的脉冲方式释放，刺激垂体前叶细胞合成卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。GnRH的结构类似物包括GnRH-a和GnRH拮抗剂（GnRH-ant）[7]。GnRH-a由去除GnRH结构末端的氨基酸并将6位上的氨基酸置换为D-氨基酸所得，这种结构变化可大大增强GnRH-a与GnRH受体的结合且减少其代谢。GnRH-a用药初期会增加LH和FSH的分泌，持续用药后则因受体耗竭而能使LH和FSH的分泌减少，抑制卵巢功能、甚至达到去势水平[8]。
2 用法
2.1 联合手术治疗
GnRH-a一般多与手术联合使用，其中联合腹腔镜治疗是中到重度EM合并不孕患者的一线治疗方法[9，10]。术前使用GnRH-a治疗可减少血管化、感染和种植面积，使异位病灶萎缩，由此减少手术创伤并使手术更易、更快，从而有利于彻底清除病灶和减少术后黏连[11]。对轻到中度EM患者，术后使用GnRH-a也能获得很好的效果。Guan等[12]将102例经腹腔镜治疗的轻到中度EM患者分成两组，分别使用GnRH-a和安慰剂治疗并随访24个月。结果显示，GnRH-a组的妊娠率为78%、对照组为55%，差异有统计学意义；自然流产率无明显差异，分别为19%和13%。
Guo等[13]在B超监测下施行卵巢巧克力囊肿穿刺并使用长效GnRH-a治疗、然后再进行体外授精-胚胎移植（IVF-ET），结果发现这种治疗方法与对照组相比具有更高的得卵率、更高的胚胎质量评分、更高的移植率和临床妊娠率。
2.2 在人类辅助生殖技术（ART）中的应用
EM相关不孕是体外授精（IVF）的指征之一。EM患者较输卵管因素不孕患者的受精率、胚胎种植率和妊娠率明显更低。为提高实施ART的EM合并不孕患者的临床妊娠率，常在实施IVF前治疗EM。Sallam等[14]对在实施IVF前给予GnRH-a治疗的临床随机试验进行了荟萃分析，发现临床妊娠率明显高于对照组（OR=4.28；95% CI，2.00～9.15），临床出生率亦明显高于对照组（OR=9.19；95% CI，1.08～78.22）。
另有研究报道称，GnRH-a还可替代人绒毛膜促性腺激素（HCG）激发卵泡的最后成熟[15]。Griffin等[16]研究发现，与单用GnRH-a相比，使用GnRH-a联合低剂量HCG治疗能提高妊娠率和临床出生率，同时不会增加卵巢过度刺激综合征的产生。
3 提高妊娠率的机制
EM患者的免疫功能异常，腹腔液和卵泡液中B淋巴细胞、单核-吞噬细胞比重的升高会改变腹腔和卵泡微环境，使得巨噬细胞在与抗原物质相遇时吞噬功能加强，对卵母细胞和胚胎有直接细胞毒作用。此外，各种细胞因子，包括白介素（IL）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和血管内皮生长因子（VEGF）等在EM患者腹腔液中的水平增加，对卵子及胚胎也有毒性作用[17]。GnRH-a不仅有下调促性腺激素的作用，还具有免疫抑制效应，能使EM患者体内的自然杀伤细胞活性及数量、与EM相关的自身抗体水平和腹腔液中增高的IL-1、TNF-α和VEGF水平均显著降低[18]。据报道，TNF-α或雌激素能明显促进子宫内膜间质细胞表达IL-8，而GnRH-a能抑制TNF-α和雌激素的这种效应[19]。
子宫内膜容受性是指子宫内膜允许胚胎定位、黏附和侵入，从而使胚胎着床的状态。白血病抑制因子（LIF）和整合素ανβ3被公认是子宫内膜着床窗口期标志物的代表。多项研究证实，EM患者接受GnRH-a治疗后的在位内膜整合素ανβ3的表达增加、胚胎种植率提高[20，21]，表明GnRH-a能提高子宫内膜的容受性。GnRH-a还能抑制一氧化氮（NO）合成酶的活性，由此维持子宫内膜血管的正常通透性、减少子宫的异常出血和提高精子活力，对卵泡和胚胎具有保护作用。因此，GnRH-a可以通过抑制子宫分泌NO来提高EM患者的生育能力[22]。 4 不良反应
使用GnRH-a治疗能产生药物性卵巢切除作用、由此导致雌激素水平低下，故患者会出现更年期综合征样症状，如潮热、多汗、阴道干涩和骨质丢失[23]。临床上可采用反添加疗法来减少这种不良反应，一般是在使用GnRH-a治疗3～6个月后加用低剂量雌激素。
GnRH-a的过敏反应非常罕见。不过，一旦发生可能会危及生命。Annemarie等[24]报道了1例亮丙瑞林所致过敏病例的情况。该患者于2002年因左侧卵巢子宫内膜异位囊肿而接受了腹腔镜手术，术后使用孕激素治疗，2005年因有生育要求停用孕激素，3年后自然妊娠，产后4个月恢复月经来潮，但出现进行性加重的痛经、便秘和慢性盆腔痛。使用避孕药治疗无效，故改用GnRH-a亮丙瑞林治疗。首次注射后患者出现腹部酸痛；第2次用药后2 h，患者出现头晕、眼花、视力模糊和抽搐等症状，前后共持续了5 h。
GnRH-a对妊娠是否有影响的报道极少。Fatima等[25]对在孕早期不知情的情况下使用了GnRH-a治疗的4例患者及孩儿进行了密切随访。3例是在使用长效GnRH-a后5～8周发现妊娠的，1例是在注射短效GnRH-a后26 d发现怀孕的。4例患者中1例在妊娠14周时自然流产；3例足月分娩，未发现新生儿有任何合并症及先天性畸形，对小孩出生后的生理和身心发育的定期评估也均未发现异常。
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（收稿日期：2012-10-09）
